Nodular Lymphozyten vorherrschende hodgkin lymphoma_4

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Lymphozyten-vorherrschende Hodgkin-Lymphom: Was ist die optimale Behandlung?

Abstrakt

Nodular Lymphozyten-vorherrschende Hodgkin-Lymphom (NLPHL) ist eine eindeutige Diagnose-Einheit, mit nur ~ 500 neue Fälle in den Vereinigten Staaten pro Jahr mit einer ähnlichen seltenen Vorkommen weltweit. NLPHL hat auch unverwechselbare Pathobiologie und klinischen Eigenschaften im Vergleich zu den häufigeren klassischen Hodgkin-Lymphom (CHL), einschließlich CD20-Positivität des pathognomisch lymphatischer und histiozytäre Zellen und einer insgesamt indolent natürlich mit einer höheren Wahrscheinlichkeit von verzögerten Schübe. Da haben die begrenzte Anzahl von Interessenten NLPHL orientierte Studien, Management-Algorithmen historisch typischerweise auf retrospektiven Daten mit Richtlinien zentriert worden oft von cHL angenommen und indolenten B-Zell-Ansätze Behandlung Lymphom. Key aktuellen Publikationen wurden abgegrenzt, dass NLPHL ein höheres Maß an pathologischen Überlappung mit cHL und den aggressiven B-Zell-Lymphome als mit indolenten B-Zell-Lymphomen hat. Im letzten Jahrzehnt hat es eine Reihe von NLPHL Publikationen gegeben, die die Rolle von Rituximab in der Front und rezidivierender Einstellung ausgewertet, beschrieben, die relative Häufigkeit der Transformation auf aggressive B-Zell-Lymphome, gewogen, um den Nutzen der Zugabe von Chemotherapie Bestrahlungsbehandlung für Patienten mit der Krankheit im Frühstadium, in Betracht gezogen, was die bevorzugte Chemotherapie für fortgeschrittenen Stadium der Erkrankung sein sollte, und beurteilt auch die Rolle, die autologe Stammzelltransplantation für das Management von rezidivierender Erkrankung. Allgemeine Themen innerhalb der Konsensus-Richtlinien umfassen die Rolle für Strahlenbehandlung als Monotherapie für frühen Stadium der Erkrankung, den Wert der großen B-Zell-Lymphom-gerichtete Therapien für transformierte Krankheit, die Nützlichkeit von Rituximab zur Behandlung von Krankheiten rezidivierendem und in der pädiatrischen Einstellung, die Rolle der chirurgischen Behandlung allein für Patienten mit frühen Stadium der Erkrankung.

Einführung

Hodgkin-Lymphom (HL) bleibt eine seltene hämatologische Malignität weltweit, mit einem vorhergesagten 9290 neue Diagnosen in den Vereinigten Staaten im Jahr 2013 1 Die meisten dieser HL Diagnosen werden klassische HL (CHL), mit knotigen Lymphozyten-vorherrschende Hodgkin-Lymphom (NLPHL) sein nur ~ 5% dieser Fälle HL umfasst. Diese pathologische Einheit wurde zum ersten Mal 1944 von Jackson und Parker als paragranuloma histologische Variante von HL beschrieben. 2, 3 Diese Diagnose wurde durch mehrere alternative Bedingungen bis 1994 genannt, wenn die revidierten europäisch-amerikanischen Lymphatische (REAL) Bösartigkeit Klassifikation der Lymphozyten-vorherrschende Subtyp von HL durch die Anwesenheit des deutlichen CD20-positive lymphatischer und histiozytäre gekennzeichnet (L&H) -Zellen. Die Krankheit wurde dann später von der Weltgesundheitsorganisation (WHO) im Jahr 2001 als NLPHL umbenannt, die die diagnostische Begriff verwendet, heute bleibt. 4

Entwicklung des Verständnisses der Pathogenese

Angesichts der typischen klinischen Verhaltensmuster NLPHL als indolenter Lymphom, sowie die charakteristische CD20-Positivität von L&H-Zellen (Abbildung 1) mit einem Mangel an CD30 oder CD15-Positivität in cHL gesehen, war es lange häufig gesehen, dass NLPHL wahrscheinlich die nächste Pathogenese Überlappung mit indolenten B-Zell-Non-Hodgkin-Lymphom diagnostiziert, wie follikulärem Lymphom haben würde. 5 Ein erschwerender Faktor bei der Analyse war, dass, ähnlich wie Hodgkin und Reed / Sternberg (HRS) Zellen in cHL, in NLPHL, die L&H-Zellen waren selten innerhalb der Tumormasse, bilden lt; 1% der Gesamttumorzellen. Es war bekannt, dass beide HRS und L&H-Zellen entstehen aus Keimzentrum-B-Zellen, aber die wichtigsten Unterschiede in CD20, CD30 zu bestimmen und CD15 Expression war oft schwierig. Wir wissen jetzt, dass, verglichen mit HRS-Zellen, L&H-Zellen exprimieren IgV Gene, BCL6 und aktivierungsinduzierten Cytidindeaminase; jedoch sind CD10 und CD19 Expression der Regel nicht vorhanden. 6 ⇓ ⇓ -9 L&H Zellen wachsen auch im allgemeinen im expandierten B-Zell-Follikel und werden oft von germinalen Zentrum-T-Helfer-Zellen umgeben, die für CD4 und CD57 positiv sind. 10

NLPHL Schlüssel pathologischen Merkmale. (A) Vergrößerung von 20 × die knotige Bildung zeigt. (B) Vergrößerung von 400 × mit Färbung für CD20 Hervorhebung L&H-Zellen in einem Hintergrund von reaktiven Lymphozyten und Histiozyten. Bilder mit freundlicher Genehmigung von Jeffrey Medeiros, MD, University of Texas MD Anderson Cancer Center.

Die Arbeit von Brune et al bereichert unser Verständnis der Pathogenese der NLPHL durch ein Verfahren zur Mikrodissektion von L Gründung&H-Zellen aus gefrorenem Gewebe, die für die RNA-Isolierung aus diesen Zellen und weitere globale Genexpressionsanalyse erlaubt. 11 Unsupervised hierarchischen Clustering, gefolgt von einer Hauptkomponentenanalyse der mittleren Expressionsvektoren für jede diagnostische Einheit, zeigte, dass NLPHL wurde am engsten mit T-Zell-reichen B-Zell-Lymphom (TCR-BCL), eine Teilmenge von diffusem großzelligen B- Zell-Lymphom (DLBCL) und cHL trotz dieser Diagnosen Unterschiede in immunhistochemischen Expression. Im Gegensatz zu den bisher gehaltenen Gesichtspunkte wurde NLPHL keine wesentlichen Genexpression zu haben Profilierungs Überlappung mit follikulärem Lymphom gefunden. Betreute Analyse bestätigt diese Ergebnisse und 49 unverwechselbaren Gene wurden als zuverlässig identifiziert hochreguliert in L&H-Zellen, so dass für die Erzeugung eines Vergleichsprofil von NLPHL Vergleich cHL, normalen B-Zellen und B-indolenter Zell-Non-Hodgkin-Lymphom. L&H Zellen hatten mit Keimzentrum-B-Zellen als der Punkt des Übergangs in den Speicher B-Zellen überlappen. Die Beurteilung der Funktion der Gene differentiell in L ausgedrückt&H-Zellen zeigten auch, dass sie eine immunsuppressive Umgebung zu erzeugen, arbeiten. L&H-Zellen zeigten auch eine hohe Expression von NF-kappaB-Aktivität und ERK-Aktivierung. Diese Einblicke in die Pathogenese der NLPHL geöffnet zukünftige Methoden, die für die molekulare Diagnostik und therapeutische Entwicklung verwendet werden könnten, und darauf hingewiesen, dass, obwohl es klinische Verhalten Überschneidungen zwischen 2 Lymphom diagnostiziert werden können, die ihnen zugrunde liegenden Fahr biologischen Faktoren für das Wachstum kann sehr unterschiedlich sein.

Zusätzliche Unterscheidungs ​​pathologischen Merkmale von NLPHL wurden ebenfalls beschrieben. SOCS1, von der bekannt ist, um JAK2 Aktivität kontrollieren, wurde gefunden, somatische Hypermutation (SHM) in NLPHL zu unterziehen, die bei der Aktivierung von JAK2 in fast 40% der Fälle NLPHL über die Aktivierung des JAK2 / STAT6 Stoffwechselweg resultieren kann. 12 STAT6 auch konstitutiv in cHL aktiviert. Der Mechanismus, was zu hohen NF-kappaB-Aktivität in NLPHL hat sich auch von dem, anders zu sein in cHL gefunden. In cHL treten inaktivierende Mutationen häufig in NFKBIA und TNFAIP3, der Code für negative NF-kappaB Regler Iκβα und A20, während in NLPHL, gibt es eine niedrige Mutationsfrequenz ist. 13 SHM wurde auch in einen Beitrag zur molekularen Pathogenese der NLPHL zu sein ähnlich wie DLBCL und cHL gezeigt. In einer kleinen Studie, 80% der NLPHLs hatten Mutationen in 1 oder mehr von SHM Ziele, mit PAX5 die am häufigsten betroffen zu sein. 14 A CD4 + CD8 + T-Zell-Untergruppe wurde auch in 58% der Fälle NLPHL und seine Anwesenheit kann ein aktiviertes oder reaktive T-Zellpopulation beschrieben darstellen. Darüber hinaus, weil diese Population von T-Zellen nur selten in cHL oder reaktive lymphoide Hyperplasie ohne progressiv transformierte Keimzentren zu sehen war, konnte die Anwesenheit von CD4 + CD8 + T-Zellen nützlich in der Diagnose von NLPHL in Fällen, in denen die Unterstützung gibt es nur begrenzte Gewebe . 15

Mögliche Rolle der familiären Risiko

Im Jahr 2004 wurde das Potenzial für familiäre Assoziation für NLPHL erste bei Geschwistern und nun insgesamt 4 familial-assoziierten Fälle beschrieben wurden berichtet. ⇓ 16 ⇓ -19 Eine Keimbahnmutation Kandidat in Kernprotein Ataxie-Teleangiektasie (NPAT) wurde ebenfalls in einer finnischen Familie mit NLPHL beschrieben. 20 In diesem Jahr, eine finnische Cancer Registry-basierte Überprüfung der Daten wurde berichtet, und die beteiligten Datensammlung von Verwandten ersten Grades von fast 700 Patienten mit NLPHL. 21 Die standardisierte Inzidenzverhältnis für NLPHL in den Verwandten ersten Grades war 19, die höher war im Vergleich zu cHL bei 5,3. Dies deutet darauf hin, dass Potenzial als bislang unbekannte genetische oder Umweltfaktoren, die diese familiäre Häufung Verhältnis beeinflussen und potentiell verwendet werden könnten, weiter zu entwickeln und wählen Therapien durch eine bessere Kenntnis des Krankheitsprozesses.

Natürliche Krankheitsgeschichte und therapeutische Strategien

Die Seltenheit der Diagnose von NLPHL macht es sehr schwierig, die Zahl der Patienten anfallen benötigt, um die gleiche Art von großen randomisierten Studien durchzuführen, die in cHL fertig sind. die meisten Daten also, dass Managemententscheidungen unterstützen kommt von einarmigen Phase 2 und retrospektiven Studien. Darüber hinaus wird insgesamt NLPHL im Vergleich zu HL, generell einen indolenten Verlauf als mit mit verzögerten Rezidiven gekennzeichnet. Die Deutsche Hodgkin Studiengruppe (DHSG) führte eine große, retrospektive Studie von fast 400 Patienten und, wie erwartet, die meisten 79% hatten eine Erkrankung im Frühstadium. Mit einem medianen Follow-up von 50 Monaten, die Freiheit von Therapieversagen (FFTF) und das Gesamtüberleben (OS) war besser für NLPHL im Vergleich zu cHL bei jeweils 88% im Vergleich zu 82% bzw. 96% im Vergleich zu 92%, bei Früh- Phase-Patienten im Vergleich bessere Ergebnisse mit zu denen mit fortgeschrittenen Stadium der Erkrankung. 22 Verbesserte Ergebnisse für FFTF für Patienten im Frühstadium im Vergleich zu fortgeschrittenen Stadium Patienten wurden auch von der Europäischen Task Force für Lymphom, berichtet mit 85% für die Stufe I, 71% für die Stufe II, 62% für die Stufe III und 24% für Stufe IV. 23 Es ist zu hoffen, dass Fortschritte in unserem Wissen über die pathogenen Prozessen, die NLPHL fahren Weiterentwicklung von biologisch gezielte therapeutische Optionen eröffnen, weil Patienten mit rezidivierendem NLPHL haben in der Vergangenheit von den meisten Phase 1 neues Mittel klinischen Studien ausgeschlossen.

Frühstadium der Krankheit

Obwohl Strahlung als eine einzige Modalität für die Behandlung schlechter Behandlung für Patienten in Betracht gezogen werden würde mit Frühstadium cHL, beschreiben mehrere Studien hervorragende Ergebnisse für die Strahlenbehandlung allein, die ihren geführt hat als Standard der Pflege-Management-Ansatz akzeptiert für NLPHL Patienten mit Stadium IA oder IIA Krankheit. Neuere Daten von der British Columbia Cancer Agency (BCAA) schlägt möglicherweise die Ergebnisse verbessert für den kombinierten Modalität (CM) Behandlung mit kurzen Kursen von ABVD (Doxorubicin, Bleomycin, Vinblastin, Dacarbazin), gefolgt von Involved Field Strahlentherapie (IFRT). CM-Behandlung wird in der Regel für Patienten mit Stadium IB oder IIB Krankheit angesehen, obwohl die bevorzugte Therapie mit Chemotherapie fraglich bleibt der Mangel an vergleichenden Studien gegeben. 24 Darüber hinaus haben die jüngsten Studien zeigten auch einen positiven Nutzen für die CD20-bezogenen monoklonalen Antikörper Rituximab, die zunächst bei rezidiviertem NLPHL Krankheit bei Patienten mit Stadium IA Krankheit bewertet. Pädiatrische Studien haben für Kinder mit Stadium IA Krankheit (Tabelle 1) sehr gute Ergebnisse aus chirurgischen Exzision-alone-Management gezeigt. 25

Vergleichsergebnisse für die Frühphasen-NLPHL Behandlungen

Strahlentherapie.

Mehrere große, kooperative Gruppen wie die Austral Radiation Oncology Lymphom-Gruppe und der DHSG, sowie kleinere Einzelinstituts Serie einschließlich der Harvard-Krankenhaus-Gruppe und unserem Zentrum, The University of Texas MD Anderson Cancer Center (UTMDACC) haben hervorragende Ergebnisse gemeldet von Strahlentherapie (RT) allein. Die Austral Gruppe das Potenzial der RT allein beschrieben von 1969 bis 1995. Insgesamt behandelt NLPHL Stadium I und II Patienten und abgegrenzte Ergebnisse für die Patienten zu heilen, 80% der Patienten hatte ich Krankheitsstadium. die Zeitdauer dieser retrospektiven Studie, 52% der Patienten erhielten eine Vollmantelfeldbestrahlung gegeben. Im Alter von 15 Jahren Follow-up, die Freiheit von Progression (FFP) betrug 84% im Stadium I und 73% in Phase-II-Patienten. 26 Forscher aus UTMDACC zeigten ähnlich positive Nutzen für die Stufe IA und IIA Patienten während einer überlappenden Zeitraum behandelt. Begrenzt-Feld RT (LFT) wurde mit einer mittleren Dosis von 40 Gy bis 78% der Patienten geliefert. Mit einem medianen Follow-up von 8,8 Jahren nur 1 der LFT Patienten einen Krankheitsrückfall und keine sekundären Malignitäten wurden bei dieser Patientengruppe zu sehen. Die besten Ergebnisse wurden in Stadium IA Patienten beschrieben, die das rezidivfreie Überleben von 95% eine 5-jährige hatte. 27

Zuletzt im Jahr 2010 Chen et al berichtete über langfristige Ergebnisse für 113 Patienten im Frühstadium an der behandelten Harvard-basierten gemeinsamen Zentrum für Strahlentherapie. In dieser Studie wurde eine große Anzahl von Patienten in Bezug auf die Inzidenz dieser Diagnose und hatte eine lange mittlere Nachbeobachtungszeit von gt; 11 Jahre. Insgesamt 93 Patienten erhielten RT allein, mit 27% LFT Empfang, definiert als IFRT oder weniger als Mantel oder Mini-Mantel RT. Zehn-Jahres-progressionsfreie Überleben (PFS) betrug 85% für die Stufe I und 61% für die Stufe II mit OS ratesof 94% und 97% betragen. PFS und OS waren für diejenigen, die nicht statistisch unterschiedlich mit LFT behandelt, regional-Feld oder EFRT. Doch im Vergleich dazu 86% der Chemotherapie behandelten Patienten mit allein Rückfall der Krankheit hatte. 28 Weitere Daten IFRT für das Management von Stadium IA Krankheit Unterstützung kommt von der DHSG, die über ihre HD4 HD7, HD10 und LPHL IA Studien und verglichen IFRT, EFRT und CM Behandlungsmöglichkeiten behandelt Ergebnisse für die 131 Patienten untersucht. Komplette Remission (CR) trat bei 98% der Patienten und die Ergebnisse waren gleichwertig in den drei Behandlungsgruppen mit Ausnahme von Patienten aus der HD7 Studie eingeschlossen. In diesem 2-Arm randomisierten Studie behandelten Patienten mit 2 Zyklen ABVD gefolgt von EFRT Plus IFRT hatte überlegen 7-Jahres-FFTF im Vergleich mit denen behandelt mit EFRT Plus IFRT allein, bei 96% im Vergleich zu 83% betragen. 29

CM-Therapie und Chemotherapie allein.

Der potenzielle Nutzen der Zugabe von nonanthracycline Chemotherapie RT für Patienten im Frühstadium wurde bei UTMDACC 1963-1996 erkundet, wenn im Stadium I oder II sehr günstig oder günstiger Patienten basieren auf Definitionen von der Europäischen Organisation für Forschung und Behandlung von Krebserkrankungen (EORTC) und Groupe d’Etude des Lymphomes de l’Adulte (GELA) wurden mit RT allein gegen CM-Therapie behandelt. Die 23% der Patienten, die das CM-Ansatz erhalten wurden mit einem Median von 3 Zyklen Mechlorethamin, Vincristin, Procarbazin und Prednison (MOPP) oder mit Mitoxantron, Vincristin, Vinblastin und Prednison (NOVP) behandelt. Eine mittlere Dosis von 40 Gy wurde auf beide Behandlungsgruppen gegeben. Insgesamt MOPP oder NOVP Chemotherapie nicht verbessert das rezidivfreie Überleben, mit ähnlichen Ergebnissen in 10 Jahren 77% und 68% für allein RT und CM-Behandlungen sind. 30 Nonanthracycline Chemotherapie wurde auch bei Kindern und Jugendlichen mit frühen Stadium der Erkrankung als eine Methode zur Minimierung Intensität der Behandlung und damit unerwünschte Ereignisse in diesem jungen Patientenpopulation bewertet worden. Von 2004 bis 2006, 18 Patienten mit Stadium IA oder IIA Erkrankung erhalten 3 Zyklen von Cyclophosphamid, Vincristin, Prednisolon (CVP) mit einem CR-Rate von 94%. In einem kurzen Follow-up von 12 Monaten, die das ereignisfreie Überleben betrug 94%. 31

Der potenzielle Nutzen von Kurzbahn-Anthrazyklin-basierte Chemotherapie wurde von der Groupe Ouest-Est beschrieben d’Etude des Leucèmies et Autres Maladies du Sang (GOEL-AMS). Die Patienten in ihrem H81 und H90 Studien erhielten ABVD oder Epirubicin, Bleomycin, Vinblastin, Methotrexat (EBVM) für 1 oder 3 durch RT gefolgt Zyklen. Von den 500 Patienten Stadium IA und IIA HL, hatte 8% NLPHL. Insgesamt Ergebnisse, einschließlich 15-Jahres-Mortalitätsraten, waren sehr gering an lt; 2,5% über beide cHL und NLPHL Patienten ohne mediastinale Lymphadenopathie; jedoch ist es schwierig, Überlegenheit für CM über RT allein Behandlung in NLPHL Patienten aus dieser Studie zu schließen. 32 Vor kurzem fand die BCCA, dass die Behandlung im Frühstadium NLPHL Patienten mit ABVD PFS verbessert. 24 Im Rahmen dieser retrospektiven Studie Stadium IA / B oder IIA Patienten, die RT allein erhielten wurden mit denen verglichen, die durch RT gefolgt ABVD für 2 Zyklen erhalten. Mehr als 60% hatten Stadium I und die 10-Jahres-PFS bei 91% im Vergleich zu 65% und die Frage aufgeworfen, positive Ergebnisse für CM Behandlung zeigte, ob alle HL-Patienten im Frühstadium sollte in ähnlicher Weise behandelt werden.

Rituximab-Monotherapie.

Angesichts der hohen Aktivitätsniveaus gesehen für den anti-CD20-Antikörper Rituximab von Studien in den rezidivierender Einstellung durchgeführt, mit der Gesamtreaktionsraten im Bereich von 93% bis 100% in den DHSG und Stanford-Studien bzw. wurde eine Phase-2-GHSG Studie durchgeführt in die Erstlinientherapie für Patienten mit Stadium IA Krankheit. 33, 34 Vier wöchentliche Behandlungen wurden gegeben, mit einer Gesamtansprechrate (ORR) von 100% und eine CR-Rate von 86% in den 28 Patienten untersucht; die 3-Jahres-PFS betrug 81%, was darauf hindeutet, dass die langfristigen Ergebnisse überlegen bleiben mit CM oder RT, sondern Öffnung weiteres Potenzial für Rituximab-basierte Kombinationstherapien in der Erstlinientherapie. 35 Weitere Ergebnisse Daten für Frontline-Monotherapie mit Rituximab kommt von der Stanford-Gruppe, die mit einer anfänglichen 4 wöchentliche Infusionen Rituximab bei einer Dosis von 375 mg / m 2 mit Potenzial für die Erhaltungstherapie alle 6 Monate für 2 Jahre neu diagnostizierten Patienten behandelt. Insgesamt 19 neu diagnostizierten Patienten wurden behandelt und 68% haben im Stadium I / II-Krankheit. Zehn Patienten erhielten begrenzte Behandlung und 9 hatten Behandlung, die Erhaltungstherapie enthalten. Die ORR betrug 100% mit einem CR / unbestätigten CR (CRu) Rate von 63%. Späte Schübe wurden bei 5 Jahren nicht mehr gesehen und die geschätzte PFS beträgt 52%, während nach 10 Jahren ist es 35% mit keinen signifikanten Unterschied für diejenigen, die bemerkt hat oder nicht Erhaltungstherapie erhalten. Die mediane PFS für die Bühne war I / II-Patienten 5,6 Jahre. Zehn Patienten hatten insgesamt einen Rückfall mit 60% durch Biopsie dokumentiert Transformation zu DLBCL oder TCR-BCL. Vier der sechs Patienten mit Transformation hatten Stadium III mit Bauch Beteiligung zum Zeitpunkt der Diagnose. 36

Die chirurgische Resektion allein.

Die überwältigende Mehrheit der Daten für diesen Ansatz kommt aus der pädiatrischen Einstellung, wo es besonders erwünscht ist Exposition gegenüber RT und / oder Chemotherapie zu minimieren. Zwei erste Berichte wurden allein im Jahr 2003 für 19 Kinder behandelt mit einer chirurgischen Resektion veröffentlicht die potenziellen Vorteile dieses Ansatzes hervorheben. 25, 37 Nachfolgende multizentrische Studien haben den Nutzen dieses Ansatzes bestätigt. Die EuroNet-Paediatric Hodgkin-Lymphom-Gruppe (PHL) bewertet die Ergebnisse für 57 pädiatrischen Patienten. CR wurde nach der Operation in 86% der Patienten erreicht, die alle mit Stadium IA Krankheit. Die Rezidivrate betrug 27% in der CR-Gruppe, wobei alle Rezidive früh auftretenden (innerhalb von 26 Monaten) und 56% lokale sein. Bei einem medianen Follow-up von 43 Monaten betrug die geschätzte Gesamt FFP 67%. 38 Zusätzliche Unterstützung für diesen Ansatz kommt aus der Onkologie-Gruppe Kinder (COG), der insgesamt 52 Patienten mit Stadium IA Krankheit ohne sperrige Krankheit mit chirurgischen Totalresektion allein behandelt. Diese Forscher fanden eine 17% Rezidivrate bei einem Median von 10 Monaten, mit einem 2-Jahres geschätzte ereignisfreies Überleben von 80% und OS von 100% bei einem medianen Follow-up von 26 Monaten. insgesamt für beide Studien relativ kurz war, wenn diese Ergebnisse dauerhaft bleiben, mit längeren Follow-up, würde dies fügen weitere Beweise für diese als eine mögliche Behandlungsmethode heilbar Obwohl Follow-up. 39

Im fortgeschrittenen Stadium Krankheit

In Anbetracht, dass mindestens 70% bis 80% der Patienten mit NLPHL mit frühen Stadium der Erkrankung diagnostiziert wird, Festlegung der optimalen Behandlungsschema für fortgeschrittene Stadium der Erkrankung ist noch schwieriger. Die Seltenheit der Diagnose im fortgeschrittenen Stadium NLPHL schränkt im Allgemeinen die Fähigkeit, große vergleichende Studien durchzuführen, so dass der beste Beweis für bevorzugte Management-Optionen Bestimmung kommt in der Regel aus retrospektiven umfassende Analyse der hauptsächlich cHL Behandlung Studien eingebunden oder Institution veröffentlicht Erfahrungen. Aus diesem Grund Behandlungsrichtlinien, wie sie von der National Comprehensive Cancer Network Liste mehrere Chemotherapie Optionen wie CVP, CHOP (Cyclophosphamid, hydroxydaunorubicin, Vincristin, Prednison / Prednisolon) und ABVD plus oder minus Rituximab als gültige Optionen (Tabelle 2).

Vergleichsergebnisse für fortgeschrittenen Stadium NLPHL Behandlungen

cHL gerichtete Chemotherapie.

Die GHSG analysiert Ergebnisse für die 8298 HL-Patienten auf ihre HD4 zu HD12 Studien behandelt. Von den teilnehmenden Patienten hatten nur 5% NLPHL. CR Raten für Frontline-Behandlung für fortgeschrittenen Stadium NLPHL Patienten gespiegelt denen bei 77% für die cHL Patienten beobachtet. Obwohl bei einem medianen Follow-up von 50 Monaten, die FFTF für fortgeschrittenen Stadium NLPHL und cHL bei 77% ähnlich war, gab es eine höhere Rate von Rezidiven nach 1 Jahr oder mehr für die mit NLPHL, bei 7,4% im Vergleich zu 4,7%. 22

Die Daten wurden auch sowohl von der Krebs und Leukämie-Gruppe B (CALGB) Studien 8251 und 8952 und dem Dana-Farber Cancer Institute und Gemeinsame Zentrum für Strahlentherapie beschreibt vergleichende Ergebnisse von Patienten, die mit ABVD oder Etoposid, Vinblastin und Doxorubicin (EVA vorgestellt ) mit dem Alkylierungsmittel-haltigen Regime Mechlorethamin, Vincristin, Procarbazin, Prednison (MOPP) oder die Hybrid-Regime MOPP / ABVD verglichen. Von den 37 NLPHL Patienten in diesen Studien behandelt, gab es eine 2-fach niedrigere Rate der Krankheitsprogression oder Rückfall in jene mit MOPP oder MOPP / ABVD gegenüber ABVD behandelten Patienten. Diese Forscher vorgeschlagen, dass Alkylierungsmittel-basierten Regimen wie MOPP oder Cyclophosphamid-basierte Therapien könnten bevorzugt werden. 40, 41

B-Zell-Lymphom-gerichtete Chemotherapie.

Wir bei UTMDACC haben eine retrospektive Analyse der B-Zell-Lymphom-Therapie R-CHOP bei Patienten mit NLPHL von 1995 bis 2010. Von 83 Patienten mit NLPHL bezeichnet durchgeführt, konnten wir bestätigen, NLPHL Diagnosen bei 63 Patienten. Im fortgeschrittenen Stadium Krankheit wurde bei 24 Patienten dokumentiert, die Therapieregime Mitoxantron erhielt, Vincristin, Vinblastin, Prednison (NOVP), ABVD plus oder minus Rituximab und R-CHOP-Therapie. Zwölf im fortgeschrittenen Stadium Patienten erhielten R-CHOP-Therapie. ORR mit R-CHOP war 100%, mit einem CR-Rate 90% und keine Rezidive oder Umwandlungen bei einem medianen Follow-up von 42 Monaten nicht mehr gesehen worden. 42

Rezidivierendem und verwandelt Krankheit

Immuntherapie bei rezidivierender Erkrankung.

In Anbetracht der bekannten in der Nähe von 100% Niveau der CD20-Expression auf L&H-Zellen, 2 Schlüssel Studien durch die DHSG und Stanford ausgewertet zunächst die Rolle von Rituximab in NLPHL Krankheit rezidivierendem Behandlung. 34 Die Stanford-Phase-2-Studie behandelt zunächst insgesamt 23 NLPHL Patienten, 11 Patienten, von denen zuvor unbehandelten Krankheit hatte. Die Patienten wurden mit 4 wöchentliche Dosen bei 375 mg / m 2. Alle Patienten trat in Remission, mit einem CR / CRu Rate insgesamt von 56%. Diese Studie wurde dann modifiziert für längere Wartung Rituximab-Behandlung zu ermöglichen, mit den Patienten, die vier wöchentliche Infusionen alle 6 Monate für 2 Jahre zu wiederholen. Insgesamt 16 Patienten, 7 mit rezidivierender Erkrankung erhielten erweiterte Therapie. CR / CRu auf 88% erhöht. Wurden keine signifikanten Unterschiede in Remissionsraten festgestellt, für die neu im Vergleich zu zuvor behandelten Patienten diagnostiziert. Progression der Erkrankung war in ausgedehnten Behandlung niedriger, bei 2 Patienten auftreten, verglichen mit 15 Patienten mit begrenzten Behandlungs. Median FFP betrug 24 Monate für eine begrenzte Therapie und wurde nicht für längere Therapie erreicht. Über begrenzte und ausgedehnte Behandlung hatte 4 Patienten Transformation DLBCL mit 1 Patient an dieser Krankheit sterben. 43

Die GHSG führte eine ähnliche Studie der begrenzten Rituximab-Therapie für NLPHL Patienten mit rezidivierender oder refraktärer Erkrankung. Insgesamt 21 Patienten wurden behandelt und mit zentraler Pathologie, die Diagnose von NLPHL bei 15 Patienten bestätigt wurde; 2 wurden als TCR-BCL und 4 als CD20 + cHL umklassifiziert. In den Ländern mit bestätigten NLPHL betrug die ORR 94%, mit 53% CRs. Bei einem medianen Follow-up von 63 Monaten betrug die mediane Zeit bis zur Progression 33 Monate (Tabelle 3). 33

im Vergleich zu erweiterten Rituximab Behandlung Limited für rezidivierendem NLPHL

Ein tositumomab und 131 I tositumomab Phase 1/2 Studie wurde auch für Patienten mit rezidiviertem HL durchgeführt. Sieben Gesamt Patienten behandelt wurden, mit allen, aber 1 Patient cHL hat. Die Patienten wurden mit einem Patienten-spezifischen Dosen von 450 mg tositumomab behandelt und 131 I tositumomab. Der Patient mit NLPHL hat in CR ein. Insgesamt sind die häufigsten unerwünschten Ereignisse, wie erwartet, waren cytopenias. 44

Transformation zu aggressiven B-Zell-Lymphom.

Insgesamt besteht ein höheres Risiko der Transformation zu aggressiven B-Zell-NHL für NLPHL als für cHL. Einer der größten Serie wurde von der BCAA-Gruppe veröffentlicht. 45 Von den 95 Patienten, gefolgt von 14% erfahrenen Transformation zu einer aggressiven B-Zell-NHL bei einem Median von 8,1 Jahren mit einem versicherungstechnische Risiko der Transformation mit 20 Jahren von 30%. Ein erhöhtes Risiko für Transformation wurde bei Patienten mit fortgeschrittenen Stadium der Erkrankung und splenic Beteiligung bei der Diagnose von NLPHL gesehen. Von den 13 Patienten mit Transformation, erhalten 6 Patienten R-CHOP-Chemotherapie mit 6 Patienten, die R-CHOP oder andere Rituximab-haltige Chemotherapie nicht ausreichend, gefolgt von Hochdosis-Chemotherapie und autologer Stammzelltransplantation (ASCT). CR in denen mit Transformation wurde in 69% und die 10-Jahres-PFS und OS Raten betrugen 52% bzw. 62% bzw. erreicht.

Die Mayo Clinic identifiziert 222 Patienten NLPHL, die über einen ähnlichen 40-Jahres-Zeitraum gesehen wurden. 46 Im Vergleich zu den Ergebnissen BCCA, Patienten von der Mayo-Serie hatten eine niedrigere Rate der Transformation bei 8%, wobei Transformation früher auftritt und eine mediane Zeit bis zur Umwandlung von 2,9 Jahre. Von den 17 Patienten mit der Transformation wurden 9 mit R-CHOP behandelt oder Chemotherapie CHOP und 2 Patienten gingen zu ASCT auf. Insgesamt Ergebnisse waren positiv, mit einem 5-Jahres-OS für die transformierten Lymphom-Patienten von 76%.

Obwohl die klinische Faktor im fortgeschrittenen Stadium der Erkrankung zum Zeitpunkt der Diagnose ist ein Risikofaktor für die Transformation ist, bleiben die pathologischen Risikofaktoren für eine Transformation untersucht. Eine Gruppe aus Saudi-Arabien hat herausgefunden, dass ein T-Zell-reiche Mikroumgebung um die L&H-Zellen im Vergleich mit einem B-Zell-reichen Hintergrund wird mit einer höheren Rate der Umwandlung zugeordnet ist, mit 17% der T-Zell-reichen Fällen Transformation aggressive Lymphome aufweisen, obwohl OS ähnlich war. 47

ASCT.

Studien die Bewertung der Rolle der ASCT bei rezidiviertem NLPHL und verwandelt Krankheit ist begrenzt. Jackson et al definierten Ergebnisse für eine Reihe von 8 Patienten, die innerhalb eines ASCT 88 NLPHL Patienten retrospektiven Studie unterzogen. Sie beschrieben einen Gesamt mittlere störungsfreie Überleben 39,2 Monate. 48 Die Französisch Adult Study Lymphom-Gruppe bewertet 106 Patienten mit NLPHL. Davon erfahren 66 Patienten Transformation bei einem Median von 4,7 Jahre. Insgesamt 19 Patienten mit Transformation unterzogen kurative Therapie, mit 9 Patienten ASCT und 10 Patienten, die andere Arten von Chemotherapie unterziehen. OS war ähnlich zwischen diesen zwei Gruppen, mit einem 10-Jahres-OS-Rate nach der Umwandlung von 60%. 49 Ergebnisse für rezidiviertem HL Patienten mit ASCT behandelt wurden, auch für 299 cHL gegenüber 19 NLPHL Patienten mit ähnlichen 5-Jahres-PFS und OS von 50% im Vergleich zu 39% bzw. 56% gegenüber 53%, jeweils verglichen. 50

Karuturi et al aus UTMDACC vor kurzem auf den Ergebnissen für NLPHL Management veröffentlicht mit ASCT. Insgesamt 26 Patienten wurden hochdosierter Chemotherapie und ASCT, mit 70% NLPHL zum Zeitpunkt der Transplantation und 30% Umwandlung zu DLBCL aufweist. Die 5-Jahres-PFS und OS für die mit NLPHL um 61% bzw. 73%, verglichen mit 87% bzw. 87% bzw. für DLBCL-Patienten. 51 Diese kleinen retrospektiven Studien legen nahe, dass ASCT ein sinnvoller Ansatz für die Behandlung von Patienten mit rezidivierender Erkrankung ist, insbesondere solche mit mehrfach rezidivierten NLPHL oder Transformation zu DLBCL.

Schlussfolgerungen

Deutliche Fortschritte wurden in Abgrenzung der Fahr pathologischen Merkmale von NLPHL und bei der Festlegung besten Management-Ansätze (Tabelle 4). Um jedoch zu verfestigen, was die bevorzugte Therapie für jede Präsentation Stufengruppe sein sollte, eine stärkere Konzentration auf randomisierte klinische Studien erforderlich. Aufgrund der Seltenheit dieser Diagnose würden diese Versuche müssen interfraktionellen Zusammenarbeit Protokolle zu sein. Ohne diese Art von Ansatz, wird es nicht möglich sein, dass wir gemeinsam zu bestimmen, ob CM Behandlung in Krankheit im Frühstadium signifikant zusätzlichen Nutzen hat allein mit RT verglichen, noch werden wir in der Lage sein zu entscheiden, was die beste Chemotherapie für Patienten sollten mit im fortgeschrittenen Stadium der Erkrankung. Es ist auch von zentraler Bedeutung, dass NLPHL Patienten in Phase 1 und 2 neue therapeutische Studien oder Behandlungsparadigmen für diese Patienten weiterhin nicht mit cHL oder B-Zell-NHL mit den Patienten im Vergleich zu entwickeln enthalten sind. Ähnlich wie bei den sehr positiven Ergebnissen mit Rituximab, könnten neue Agenten haben das Potenzial der Bereitstellung von erheblichen Nutzen, während hoffentlich relativ geringe Toxizität aufweisen und erhalten Lebensqualität. Dies ist von besonderer Bedeutung, die die natürliche klinische Geschichte dieser Diagnose gegeben.

Insgesamt Überlegungen für eine optimale Behandlungsmöglichkeiten für Front und rezidivierender NLPHL

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