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Überleben nach Hirnmetastasen bei Brustkrebs in der Trastuzumab Era

An den Herausgeber:

In einer aktuellen Studie, Andre et al 1 berichtet verbesserten Überleben für Patientinnen mit Brustkrebs mit synchroner Metastasen im Laufe der Zeit (1987 bis 2000) zu präsentieren. Sie schlugen vor, dass eine verbesserte Überleben auf die Behandlung verbunden war. Verbesserte Überleben schien mit Hormonrezeptor-positiven Tumoren bei Patienten beschränkt werden, sondern wie die Autoren angegeben, wurden die meisten Patienten nicht mit Trastuzumab behandelt. Die jüngsten Berichte von Patienten mit metastasiertem mit Trastuzumab behandelt Brustkrebs haben eine Inzidenz von ZNS-Metastasen von 25% bis 34% dokumentiert. 2 -5

Um die Wirkung von Trastuzumab bei Patienten mit Hirnmetastasen bei Brustkrebs untersuchen, die wir für Frauen am Massachusetts General Hospital durchsucht, die eine Geschichte von primären Brustkrebs hatte, die Gehirnmetastasen zwischen Juni 1998 entwickelt und im Mai 2003. Nach der Zustimmung aus dem Institutional Review Empfang Brett, wir 108 Frauen aus dem Krankenhaus Datensätze mit intraparenchymalen Hirnmetastasen von einem primären Brustkrebs im Nachhinein identifiziert.

Die Tumore wurden als HER2 eingestuft überexprimiert, wenn der primäre oder metastatische Läsion entweder als starke Überexpression (3+) für HER2 durch Immunhistochemie (IHC) erzielt worden war oder wenn der Tumor zeigte HER2 / neu Genamplifikation durch Fluoreszenz in situ Hybridisierung (FISH). Die Tumore wurden als HER2 nonoverexpressing klassifiziert, wenn sie als mit entweder schwache Expression erzielt worden war (1+) für HER2 durch IHC oder, wenn sie nicht zeigen HER2 / neu Genamplifikation durch FISH. Bei Tumoren, die vor HER2-Analyse, HER2 IHC fehlte wurde auf Paraffin eingebettete Blöcke mit einem Kaninchen polyklonalen Antikörper gegen HER2 (Dako Corp., Carpeinteria, CA) durchgeführt. Für alle Tumoren, die als mit moderater bewertet wurden (2+) HER2-Expression von IHC, FISH-Analyse wurde mit dem HER2 DNA Probe Kit (Vysis Inc, Downers Grove, IL) durchgeführt.

Von den 108 Patienten wurden 47 klassifiziert Tumoren mit HER2 Überexpression als Atomen und 48, ohne HER2-Überexpression (Tabelle 1). Dreizehn Patienten konnten nicht für HER2-Expression klassifiziert werden, da die Tumorblöcke nicht verfügbar waren oder weil FISH nicht erfolgreich war. Für Patienten mit HER2-überexprimierende Brustkrebs, gab es keinen statistisch signifikanten Unterschied in (1) das Durchschnittsalter zum Zeitpunkt der primären Brustkrebs diagnostiziert wurde, (2) die Zeit, Hirnmetastasen zu entwickeln, (3) die Anzahl von Hirnmetastasen oder (4) die Art der Therapie für die Hirnmetastasen (Tabelle 1). Doch Patienten mit HER2-überexprimierenden Brustkrebs hatten eine signifikant längere Überlebenszeit nach Hirnmetastasen im Vergleich zu Patienten mit Tumoren zu entwickeln, die nicht HER2 überexprimiert war (22,4 v 9,4 Monate ab dem Tag der Hirnmetastasen sind; P = 0,0002 von Log-Rank-Test).

Der Überlebensvorteil für Patienten mit Hirnmetastasen von Tumoren, die HER2 überexprimiert scheint nicht durch intrinsischen biologischen Vorteil von HER2-Überexpression zu sein. Patienten mit HER2-überexprimierenden Tumoren, die nicht Trastuzumab erhielten hatten Überleben ähnlich der von Patienten mit Tumoren, die nicht die HER2 überexprimieren hat (Abbildung 1). HER2-Überexpression war jedoch notwendig Nutzen von Trastuzumab abzuleiten. Für Patienten mit Tumoren HER2 Überexpression fehlt, war die Überlebens ähnlich ob empfangene sie Trastuzumab (Daten nicht gezeigt).

Das Gesamtüberleben von der Diagnose von Hirnmetastasen von HER2-Status und die Behandlung mit Trastuzumab.

Interessanterweise hat der Überlebensvorteil nicht mit einer besseren Kontrolle der Hirnmetastasen korrelieren. Follow-up Magnetresonanztomographie-Studien (n = 55) zeigten, dass eine Hälfte der Patienten, den Krankheitsverlauf im Gehirn innerhalb von 8 Monaten nach der Diagnose von Hirnmetastasen zeigte, unabhängig von der HER2-Status. Stattdessen kann die Überlebensvorteil von einer besseren Kontrolle der extracranial systemische Erkrankung bei Patienten mit HER2-überexprimierenden Tumoren führen, die Trastuzumab erhalten haben. 5 Diese Interpretation steht im Einklang mit einer randomisierten kontrollierten Studie, die ergab, dass aggressive Therapie für eine einzelne Hirnmetastasen (aus einer Vielzahl von Primärtumoren) verbessert das Überleben nur dann, wenn extracranial Krankheit kontrolliert wird. 6

Diese Ergebnisse legen nahe, dass die Schlussfolgerungen aus der Studie von Andre et al 1 an Patienten mit Hirnmetastasen verlängern, wenn sie wirksame systemische Therapie (Trastuzumab) erhalten. Weiterhin weisen die Ergebnisse wichtige klinische Implikationen für die Behandlung von Patienten mit HER2-überexprimierende Brustkrebs. Da das Überleben nach Hirnmetastasen relativ lang ist, wenn diese Patienten Trastuzumab erhalten, sollten ihre Gehirnmetastasen aggressiv behandelt werden, aber in einer Weise, die Spätfolgen minimiert. Insbesondere sollte Ganzhirn-Strahlentherapie in relativ geringen täglichen Fraktionen geliefert werden (beispielsweise 2 bis 2,5 Gy / d). Wenn Patienten Trastuzumab erhalten und zu entwickeln Metastasen nur im ZNS, sollte Trastuzumab fortgesetzt werden, um extracranial Krankheit zu kontrollieren. Bei diesen Patienten Versagen im ZNS stellen keine Resistenz des Tumors gegen Trastuzumab, sondern spiegelt wahrscheinlich die Unfähigkeit von Trastuzumab, die Blut-Hirn-Schranke zu überqueren. Da so viele wie ein Drittel der Patienten mit metastasierendem Brustkrebs Gehirn metastsases entwickeln, eine prophylaktische Behandlung des Gehirns sollte mit HER2-überexprimierenden Brustkrebs im Rahmen einer klinischen Studie bei Patienten in Betracht gezogen werden. Die prophylaktische Schädelbestrahlung kann Patienten mit Trastuzumab bei metastasiertem Brustkrebs behandelt profitieren, die HER2 überexprimiert. In der Zukunft ein weiterer Ansatz zur prophylaktischen Therapie und Behandlung von Hirnmetastasen, die HER2 überexprimieren kann Medikamente, die HER2-Ziel und die Blut-Hirn-Schranke. 7

Autoren Offenlegung möglicher Interessenkonflikte

Folgende Autoren oder ihre unmittelbaren Familienangehörigen ein finanzielles Interesse bekundet. Kein Konflikt besteht für Drogen oder in einer Studie verwendeten Geräte, wenn sie nicht als Teil der Untersuchung ausgewertet werden. Berater: Fred H. Höchberg, Schering-Plough, Abbott Laboratories. Andere Entlohnungen: Fred H. Höchberg, Sigma Tan. Für eine detaillierte Beschreibung dieser Kategorien, oder für weitere Informationen über Interessenkonflikt Politik der ASCO, wenden Sie sich bitte an den Autor Offenlegung Erklärung und der Offenlegung möglicher Interessenkonflikte Abschnitt von Informationen für Autoren in der vor jeder Ausgabe gefunden.

Anerkennungen

Diese Studie wurde von dem Blatt Fund und ein Young Investigator Award der American Society of Clinical Oncology (D.G.K.) unterstützt, die von Aventis finanziert.

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