Jucken an der body_4

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Familiäres Mittelmeerfieber

Zusammenfassung

Klinische Merkmale.

Familiäre Mittelmeerfieber (FMF) aus zwei Phänotypen: Typ 1 und Typ 2.

FMF Typ 1 wird durch rezidivierende kurze Episoden von Entzündungen und Serositis einschließlich Fieber, Peritonitis, Synovitis gekennzeichnet, Pleuritis, und, selten, Perikarditis und Meningitis. Die Symptome und Schweregrad variieren zwischen den betroffenen Personen, manchmal sogar unter den Mitgliedern der gleichen Familie. Amyloidose, die zu Nierenversagen führen kann, ist die schwerste Komplikation.

FMF Typ 2 wird durch Amyloidose als erste klinische Manifestation der FMF in einem ansonsten asymptomatischen Patienten gekennzeichnet ist.

Diagnose / Test.

Die Diagnose von FMF ist bei Personen mit wiederkehrenden Episoden von Fieber mit Bauchschmerzen (Peritonitis) und / oder pleuritic Schmerzen und / oder Arthritis (Sprunggelenk / Knie) in der Regel Laufzeit von zwei bis drei Tagen im Zusammenhang vermutet. Eine hohe Blutsenkungsgeschwindigkeit (ESR), Leukozytose und eine hohe Serumkonzentration von Fibrinogen sind charakteristisch. MEFV ist das einzige Gen, in denen pathogene Varianten derzeit bekannt sind FMF hervorrufen. Betroffene Personen haben biallelic können MEFV pathogenen Varianten oder eine heterozygote MEFV pathogene Variante.

Management.

Die Behandlung von Manifestationen: Die Behandlung einer akuten Episode ist hauptsächlich unterstützend, einschließlich intravenöse Verabreichung von Kochsalzlösung für die Hydratation und die Verwendung von nicht-steroidalen Antirheumatika (NSAR), Paracetamol oder Metamizol zur Schmerzlinderung; Behandlung von fieberhaften und entzündlichen Episoden mit NSAIDs; Routinebehandlung von Nierenerkrankungen im Endstadium, einschließlich Live-verwandten Spender Nierentransplantation.

Prävention von primären Manifestationen: Homozygote für die p.Met694Val pathogene Variante oder Verbindung heterozygot für p.Met694Val und anderen krankheitsverursachenden Allels erfordern lebenslange Behandlung mit Colchicin (1-2 mg / Tag oral bei Erwachsenen und 0,5 bis 1 mg / Tag bei Kindern nach Alter und Gewicht ). Colchicin verhindert, dass die entzündliche Attacken und die Ablagerung von Amyloid. Personen, die nicht über die p.Met694Val pathogene Variante haben und die nur leicht betroffen (die mit seltenen entzündlichen Attacken) sollte entweder mit Colchicin oder überwacht alle sechs Monate auf das Vorhandensein von Proteinurie behandelt werden.

Überwachung: Jährliche körperliche Untersuchung, Urin Spot-Test für Protein und Auswertung für Hämaturie für alle betroffenen Personen, einschließlich der mit Colchicin behandelt; betrachten Überwachung der akuten Phase Reaktanden (ESR und Fibrinogenniveaus) in regelmäßigen Abständen während der anfallsfreien Perioden, insbesondere in denen mit der p.Met694Val pathogenen Variante.

Agenten / Umstände zu vermeiden: Mögliche Symptome mit Cisplatin verschlechtert; mögliche negative Auswirkungen auf die Nieren-Transplantation das Überleben des Transplantats mit Cyclosporin A.

Bewertung von Verwandten in Gefahr: Angebot molekulargenetische Tests auf alle Verwandten ersten Grades und andere Familienmitglieder (unabhängig von Symptomen) vor allem, wenn das p.Met694Val Allel vorhanden ist, weil Nierenamyloidose mit Colchizinbehandlung verhindert werden.

Genetische Beratung.

FMF ist in der Regel in autosomal-rezessiv vererbt, obwohl neuere Studien haben vorgeschlagen, dass einige heterozygote ein Spektrum von Erkenntnissen aus der klassischen FMF zu milden FMF manifestieren. Für autosomal-rezessiv FMF: In der Regel beide Eltern der betroffenen Patienten mit biallelic MEFV pathogenen Varianten sind nicht betroffen heterozygot. Doch in der Bevölkerung mit einer hohen Trägerfrequenz und / oder eine hohe Rate von Verwandtenehen, es ist möglich, dass ein oder beide Elternteile haben biallelic pathogenen Varianten und sind davon betroffen. Symptomatische Heterozygoten wurden ebenfalls berichtet. Somit ist es angemessen, molekulargenetische Untersuchung der Eltern des Probanden zu prüfen, um ihre genetischen Status herzustellen. Wenn beide Eltern heterozygot sind, ist das Risiko zu sibs vererben zwei pathogenen Varianten und wird betroffen ist 25%. Carrier-Tests für gefährdete Verwandte und Pränataltests für Schwangerschaften mit erhöhtem Risiko sind möglich, wenn die MEFV pathogene Varianten in der Familie bekannt sind.

Genereview Umfang

Die Diagnose der familiären Mittelmeerfieber (FMF) basiert auf einer Kombination von klinischen und molekulargenetische Befunde.

Suggestive Würdigung

Die Diagnose der FMF sollte bei Personen vermutet werden mit den folgenden:

Recurrent Fieberepisoden von Peritonitis begleitet, Synovitis oder Pleuritis

Recurrent Rotlauf artige Erythem

Wiederholte Laparotomien für "akutes Abdomen" ohne Pathologie gefunden

Amyloidose des AA Typ, der in charakteristischer Weise nach dem Alter von 15 Jahren entwickelt unbehandelten Personen, auch bei denen, die nicht über eine Geschichte von rezidivierenden Entzündungsattacken

Positive Reaktion auf kontinuierliche Colchizinbehandlung

Die Mitgliedschaft in einer at-Risk-ethnischen Gruppe

Die minimal (und die meisten aktuellen) Kriterien für die Diagnose von FMF klinischen Kriterien sind die Tel Hashomer [Livneh et al 1997 Pras 1998]:

Fever plus entweder:

Ein oder mehr Haupt Zeichen und ein Moll-Zeichen ;
ODER

Zwei Moll-Zeichen.

Es ist wichtig, die richtige Diagnose bei Patienten mit rezidivierenden Monarthritis zu machen. Die Kriterien, die eine Diagnose von FMF bei Personen mit Monarthritis vorschlagen gehören hohes Fieber, positive Reaktion auf Colchicin, Geschichte von FMF in sibs und andere Familienmitglieder und einen entsprechenden Genotyp [Lidar et al 2005].

Erhöhte Blutsenkungsgeschwindigkeit (ESR)
Die Normalwerte:

Männer Alter &# X0003c; 50 Jahre: &# X0003c; 15 mm / h

Männer Alter von 50 bis 85 Jahren: &# X0003c; 20 mm / h

Frauen im Alter von &# X0003c; 50 Jahre: &# X0003c; 20 mm / h

Frauen im Alter von 50 bis 85 Jahren: &# X0003c; 30 mm / h

Leukozytose
Die Normalwerte: 4,5-11,0 mal 10 3 &# X000b5; L (4,5 bis 11,0 x 10 -9 L)

Erhöhte Serumkonzentration von Fibrinogen
Die Normalwerte: 200-400 mg / dL (2,00-4,00 g / l)

Yal&# X000e7; Inkaya et al [2009] vorgeschlagen, neue diagnostische Kriterien für Kinder; jedoch fand Kondi et al [2010], dass in einer gemischten Population von 100 Patienten Französisch die neuen Kriterien nicht einen besseren Beitrag zur FMF Diagnose als die Tel Hashomer Kriterien [Livneh et al 1997 Pras 1998] gemacht hat.

In einer aktuellen Studie, die im Vergleich Personen mit FMF, die zuerst die Krankheit im Alter von zwei Jahren bei jenen manifestieren, der es zuerst im Alter zwischen zwei und 16 Jahre manifestieren, Padeh et al [2010] festgestellt, dass schon früh im Leben oft FMF mit einer atypischen Präsentation beginnt gekennzeichnet allein durch Fieberanfälle, Diagnose und Therapiebeginn deutlich verzögern.

oz&# X000e7; akar et al [2011] verwendet, um den neuen Satz von Kriterien, die von Yal etabliert&# X000e7; Inkaya et al [2009] heterozygot türkischen Individuen zu bewerten (nur ein mutiertes Allel vorhanden) mit klinischen Manifestationen von FMF. Sie fanden heraus, dass die Empfindlichkeit der neuen Kriterien betrug 93% (die der Tel Hashomer Kriterien war 100%), und festgestellt, dass die Empfindlichkeit ihrer neuen Kriterien hoch war in Heterozygoten (Personen mit einem mutierten Allel).

Molecular Genetic Testing

Gen.MEFV FMF zu verursachen, sind pathogene Varianten bekannt ist das einzige Gen, in dem.

Tabelle 1.

Zusammenfassung der molekulargenetische Tests verwendet in Familiäres Mittelmeerfieber

Pathogene Varianten erkannt werden, sind Exon 2: c.442G&# X0003e; C (p.Glu148Gln); Exon 3: c.1223G&# X0003e; A (p.Arg408Gln), c.1105C&# X0003e; T (p.Pro369Ser); Exon 10: c.2080A&# X0003e; G (p.Met694Val), c.2177T&# X0003e; C (p.Val726Ala), c.2040G&# X0003e; C (p.Met680Ile), c.2082G&# X0003e; A (p.Met694Ile), c.2084A&# X0003e; G (p.Lys695Arg), c.2230G&# X0003e; T (p.Ala744Ser), c.2282G&# X0003e; A (p.Arg761His), c.2076_2078del (p.Ile692del), c.1958G&# X0003e; A (p.Arg653His); (Siehe Tabelle 3)

Das Bedienfeld kann durch Labor variieren.

Die Sequenzanalyse erkennt Varianten, die gutartig sind, wahrscheinlich gutartig, unsicherer Bedeutung, wahrscheinlich pathogenen oder pathogenen. Pathogene Varianten können, umfassen kleine intragenischen Deletionen / Insertionen und Missense, Nonsense und Spleißstellen-Varianten; Typischerweise exonische oder Voll Gendeletionen / Vervielfältigungen werden nicht erkannt. Bei Fragen oder Problemen bei der Interpretation der Sequenzanalyse Ergebnisse zu betrachten, klicken Sie hier.

Sequenzvarianten in Exon 10 und außerhalb Exon 10

Tests, die exonische oder Voll Gendeletionen / Vervielfältigungen nicht nachweisbar durch Sequenzanalyse der kodierenden und flankierenden Intronregionen der genomischen DNA identifiziert. Eingeschlossen in die Vielzahl von Methoden, die verwendet werden können, sind: quantitative PCR. Langstrecken-PCR, Mlpa (MLPA) und chromosomaler Microarray (CMA), die dieses Gen / Chromosom Segment enthält.

Teststrategie

Alternative 1. Single Gentests

Bei den meisten Menschen mit klassischen FMF, gezielte Mutationsanalyse des gemeinsamen MEFV pathogenen Varianten identifiziert zwei pathogenen Varianten, so dass die Diagnose zu bestätigen.

Wenn keiner oder nur einer MEFV pathogene Variante identifiziert wird, insbesondere bei Personen mit nicht-klassischen FMF oder milde klinische Präsentation, die Sequenzanalyse des gesamten Kodierungsregion kann eine zweite pathogene Variante zu versuchen gerechtfertigt sein zu identifizieren.

Hinweis: Studien zu versuchen, eine zweite zu identifizieren MEFV pathogene Variante bei Personen mit der klinischen Diagnose von FMF und einer einzigen High-Penetranz MEFV pathogene Variante haben festgestellt, in der Regel nicht ein zweites MEFV pathogene Variante Haplotyp-Analyse identifiziert noch eine gemeinsame Haplotyp hat, die mit der Übertragung eines zweiten verbunden sein könnte MEFV Allel. Es scheint, dass eine signifikante Untergruppe von Personen mit FMF &# X02013; vielleicht nicht weniger als 25% &# X02013; haben nur eine MEFV pathogene Variante. In einem solchen Individuen Nachweis eines einzelnen pathogenen Variante erscheint eine Studie von Colchicin [Booty et al 2009. Marek-Yagel et al 2009 Moradian et al 2010] einzuleiten ausreichend.

In allen Fällen, in denen das klinische Bild suggeriert FMF aber MEFV molekulargenetische Untersuchung nicht Diagnose ist, kann die Diagnose von FMF, wenn eine Studie von sechs Monaten von Colchicin-Therapie führt zu Linderung der Angriffe bestätigt werden, die dann nach Beendigung dieser Behandlung wieder auftreten.

Alternative 2. Multi-Gen-Tests

Falls vorhanden, sollten Sie Panel mit einem Multi-Gen-rezidivierenden Fieber, das umfasst MEFV sowie eine Reihe von Genen mit rezidivierendem Fieber-Erkrankungen in Differentialdiagnose beschrieben assoziiert . Panels variieren je nach verwendeten Methoden und Gene enthalten sind; Somit ist die Fähigkeit eines Paneels eine pathogene Variante (n) in einem bestimmten einzelnen zu erkennen ist ebenfalls unterschiedlich.

Die Kopplungsanalyse kann eine Option für die Trägerprüfung für Familien, in denen weder oder nur eine MEFV pathogene Variante identifiziert wurde. Proben von mehreren Familienmitgliedern, einschließlich mindestens eines betroffenen Individuums notwendig sind, um die Kopplungsanalyse durchzuführen. Die Genauigkeit der Kopplungsanalyse hängt davon ab, (1) die Aussagekraft von genetischen Markern in der Familie des Individuums und (2) die Genauigkeit der klinischen Diagnose von FMF in dem betroffenen Familienmitglied.

Klinische Merkmale

Klinische Beschreibung

Familiäre Mittelmeerfieber (FMF) gliedert sich in zwei Phänotypen (Typ 1 und 2):

FMF Typ 1 wird durch rezidivierende kurze Episoden von Entzündungen und Serositis einschließlich Fieber, Peritonitis, Synovitis, Pleuritis, und (selten) Perikarditis und Meningitis gekennzeichnet. Die Symptome variieren zwischen den betroffenen Personen, manchmal sogar unter den Mitgliedern der gleichen Familie. Amyloidose, die zu Nierenversagen führen kann, ist die schwerste Komplikation der FMF Typ 1.

FMF Typ 2 von Amyloidose als erste klinische Manifestation der Erkrankung in einem ansonsten asymptomatischen Individuum [Pras 1998 Langevitz et al gekennzeichnet ist 1999 Shohat et al 1999 Kon&# X000e9; Paut et al 2000].

Häufige Manifestationen von FMF gehören die folgenden:

Recurrent Fieber während der frühen Kindheit kann die einzige Manifestation der FMF sein.

Abdominal-Attacken. Erfahrene von 90% der betroffenen Personen, starten Bauch Angriffe mit dem plötzlichen Auftreten von Fieber und Schmerzen den ganzen Bauch zu beeinflussen. Die körperliche Untersuchung zeigt, brettartige Steifigkeit der Bauchmuskeln, Druckschmerz, Spannungsgefühl im Bauch, und der Verlust der Peristaltik Sounds. Die Röntgenbilder zeigen mehrere kleine Luftflüssigkeitsspiegel in den Dünndarm. Die Diagnose von "akutes Abdomen" führt in der Regel Laparotomie, aber wenn nicht, die Anzeichen und Symptome ohne Folgen über 24-48 Stunden zu lösen.

Gelenkknorpel Angriffe. Erfahrene von etwa 75% der Personen mit FMF treten Gelenk Angriffe plötzlich und kann durch kleinere Verletzungen oder Anstrengung, wie zu Fuß verlängert gefällt werden. Die drei charakteristischen Merkmale sind: (1) ein sehr hohes Fieber in den ersten 24 Stunden, (2) Beteiligung eines der großen Gelenke des Beines (Knie, Knöchel oder Hüfte) und (3) schrittweise Auflösung der Zeichen und Symptome, nachdem sie in 24 bis 48 Stunden Peaking, keine Folgeerscheinungen zu verlassen. Oft ist eine sterile Synovia Erguss vorhanden.

Die Angriffe sind häufig in der Hüfte oder im Knie, kann aber auch in anderen Gelenken wie dem Knöchel, Schulter, Kiefergelenk oder Sternoklavikulargelenk auftreten. Die Verbindung bleibt geschwollen und schmerzhaft, wie bei chronischen Monarthritis. Recurrent Monarthritis kann die einzige Manifestation der FMF sein; in solchen Fällen ist die richtige Diagnose für einige Zeit nicht und erst nach umfangreichen Untersuchungen [Lidar et al 2005] hergestellt werden.

Angriffe nachlassen spontan erst nach einigen Wochen oder Monaten; schwere Schäden können zum gemeinsamen Ergebnis und dauerhafte Fehlstellung kann Gelenkersatz verlangen. Etwa 5% der Betroffenen haben arthritischen Angriffe langwierig. Es gibt Anzeichen dafür, dass Arthritis, Arthralgie, Myalgie und Rotlauf artige Erythem bei Personen mit Krankheitsbeginn signifikant häufiger vor dem Alter auftreten 18 Jahre als in denen mit Beginn nach 18 Jahren [Sayarlioglu et al 2005 Tunca et al 2005].

Prodrome. Ein Vorbote (pre-Angriff Symptome) wird um etwa 50% der Personen mit FMF erlebt. Die prodrome kehrt in die meisten Angriffe, dauert einen Mittelwert von 20 Stunden und manifestiert sich entweder mit einem leicht unangenehmes Gefühl an der Stelle der bevorstehenden Zauber (Beschwerden prodrome) oder mit einem Spektrum von physischen, emotionalen und neuropsychologische Beschwerden (Variante prodrome) [Lidar et al 2006].

Pleural-Attacken, um etwa 45% der Patienten mit FMF erlebt, sind die plötzlichen Ausbruch einer akuten, einseitige febrile Pleuritis, die sich rasch auflöst. Die einzelnen klagt über Schmerzen beim Atmen und Atemgeräusche sind auf der betroffenen Seite verringert. Die Röntgenaufnahmen kann eine kleine Absonderungen in der Zwerchfellrippenwinkel offenbaren. Angriffe innerhalb von 48 Stunden zu lösen. Pleuritis kann nur selten vorhanden als einzige Manifestation der FMF [Ten Oever &# X00026; de Munck 2008 Lega et al 2010 Ruiz &# X00026; Gadea 2011].

Perikarditis, ein seltenes Ereignis, durch retrosternale Schmerzen charakterisiert. Elektrokardiogramm zeigt eine erhöhte ST-Segment. Radiographien vorübergehende Erweiterung der Herzsilhouette offenbaren kann, und Echokardiographie Beweise für Perikardergusses zeigen. Recurrent Perikarditis, auch wenn es selten ist, kann als die einzige Manifestation der FMF präsentieren [Tutar et al 2001 Okutur et al 2008].

Amyloidose. Typ AA-Amyloidose ist bei unbehandelten Personen, vor allem in Juden nordafrikanischer Herkunft weit verbreitet. Es stellt mit persistenten, schwere Proteinurie nephrotisches Syndrom und progressive Nephropathie führen führenden Nierenerkrankung im Endstadium. Betroffene Personen, die sonst asymptomatisch sind, können auch Nierenamyloidose als erste und einzige Manifestation von FMF Typ 2. Mit erhöhter Langlebigkeit von Personen mit Nierenversagen durch Dialyse und / oder Nierentransplantation, Amyloid-Ablagerungen werden in anderen Organen gefunden entwickeln. Die Prävalenz von Amyloidose variiert je nach ethnischer Herkunft, Genotyp. und Geschlecht. Bei unbehandelten Individuen, Amyloidose in 60% der Personen der türkischen Erbe auftreten und in bis zu 75% der nordafrikanischen Juden [Livneh et al 1999 Shohat et al 1999].

Das Alter des Einsetzens der FMF Angriffe erscheint mit Amyloidose früher in Personen zu sein, als in denen ohne Amyloidose. FMF bedingten Erscheinungen von Brustschmerzen, Arthritis und Rotlauf artigen Erythem sind häufiger bei den Patienten mit Amyloidose. Lange Perioden zwischen Krankheitsbeginn und Diagnose sind mit einem hohen Risiko für die Entwicklung von Amyloidose [Cefle et al 2005] in Verbindung gebracht.

Klinisch nachweisbare Lungen Amyloidose sekundär zu FMF ist selten; nur wenige Fälle wurden bisher [Erdem et al 2006 Sahan berichtet &# X00026; Cengiz 2006. Koksal et al 2012].

Seltenere Manifestationen von FMF-Attacken gehören die folgenden:

Langwierige febrile Myalgie ist eine schwere mit längerer Fieber minderwertige, erhöhte Blutsenkungsgeschwindigkeit schwächende Myalgie (

100), Leukozytose und Hyperglobulinämie. Die Symptome können auch hohes Fieber, Bauchschmerzen, Durchfall, Arthritis / Arthralgie, und vorübergehende vaskulitische Ausschläge imitiert Henoch-Sch&# X000f6; nlein Purpura. Langwierige febrile Myalgie dauert in der Regel sechs bis acht Wochen und reagiert auf die Behandlung mit Prednison. Streptococci eines der Mittel sein könnte dieses Syndrom auslösende [Soylu et al 2006. Senel et al 2010 Tufan &# X00026; Demir 2010].

Erysipel artige Erythem(ELE) ist durch Fieber und heiß, zärtlich, geschwollen, scharf begrenzte rote Läsionen gekennzeichnet, die typischerweise 10-35 cm 2 Fläche und treten vor allem an den Beinen, zwischen dem Knöchel und Knie, oder auf dem Fußrücken sind. Die Läsionen dauern in der Regel ein bis zwei Tage. Isolierte Temperaturerhöhung ein paar Stunden dauern kann ohne Schmerzen oder Entzündungen auftreten [Kavukcu et al 2009]. Selten kann ELE die erste Krankheitsmanifestation von FMF [Lidar et al 2013] sein.

Vaskulitiden sind selten und Henoch-Sch umfassen&# X000f6; nlein Purpura (in

Recurrent Urtikaria wurde als eine seltene Erscheinung FMF [Alonso et al 2002] berichtet.

aseptische Meningitis selten in FMF [Vilaseca et al kann 1982 Collard et al 1991 Gedalia auftreten &# X00026; Zamir 1993 Karachaliou et al 2005]. In jedem der gemeldeten Fälle, die betroffenen Personen&# X02019; Angriffe von rezidivierenden aseptischen Meningitis (RAM) aufgelöst nach der Behandlung mit Colchicin. Allerdings Capron et al [2013] führten eine systematische Überprüfung der Literatur, die Anzahl und die Gültigkeit der veröffentlichten Fallberichte zu bewerten, die einen kausalen Zusammenhang zwischen RAM und FMF zu zeigen vorgeben. Sie stellten fest, dass die Feststellung des RAM aufgrund FMF schlecht unterstützt wurde; nur ein Fallbericht &# X02013; in dem die betroffene Person die aktuellen klinischen diagnostischen Kriterien der FMF nicht erfüllten &# X02013; eine mögliche kausale Beziehung zwischen den beiden vorgeschlagen.

Reduzierte Fruchtbarkeit. Unbehandelte Patienten mit FMF, vor allem solche mit mehreren Angriffen und / oder Amyloidose, sind einem höheren Risiko für Unfruchtbarkeit. Colchicin-Behandlung erhöht die Fruchtbarkeit, aber in manchen Fällen kann oligospermia / Azoospermie [Ben-Chetrit induzieren &# X00026; Levy 2003 Mijatovic et al 2003 Dotters-Katz et al 2012].

Da Colchizin Mitose hemmen kann, wurde Besorgnis über die Wirkung von Colchicin auf die Spermien Proliferation und Motilität in betroffenen Personen empfangen Colchicin [Ozturk et al 2011] angehoben.

Eine Person mit Gicht, die mit Colchicin entwickelt Azoospermie behandelt wurde, die nach dem Re-Challenge mit dem Medikament [Merlin 1972] wieder auf.

Allerdings fanden zwei Studien, dass Männer Langzeittherapie Colchicin hatten normale Spermienzahl und normale Mengen von Testosteron, follikelstimulierendes Hormon, luteinisierendes Hormon und Prolactin [Bremner läuft &# X00026; Paulsen 1976 Levy &# X00026; Yaffe 1978].

Im Gegensatz dazu ist eine Studie von 62 türkischen Männern mit Beh&# X000e7; et&# X02019; s Krankheit langfristige Colchicin-Behandlung berichtet oligospermia in 23 (37%) und Azoospermie in zwei [Sarica et al 1995] unterzogen.

So, während es die Azoospermie in FMF zu Colchicin-Therapie zuzuschreiben ist verlockend, in einem Männchen mit FMF mit Unfruchtbarkeit, zeigte Hodenbiopsie Amyloidose der Hoden [Haimov-Kochman et al 2001].

Die Beweglichkeit der Spermien und damit Eizelle Penetration, hängen von Mikrotubuli-Funktion; also die Frage, ob Colchicin die Beweglichkeit der Spermien beeinflussen kann, ist relevant.

Diese Frage wurde in ein Studium in vitro System Spermien zu verschiedenen Colchicin-Konzentrationen und verschiedene Dauern [Ben-Chetrit et al 1993] auszusetzen. Signifikante Hemmung der Spermienbeweglichkeit erfolgte erst nach einer Inkubationszeit von mindestens 18 Stunden mit einer Konzentration von mindestens 10 &# X000b5; g / ml &# X02013; eine Konzentration etwa 3000-fach höher ist als die Plasmakonzentration Colchicin mit normalen therapeutischen Dosen; Somit ist es unwahrscheinlich, dass Standard Colchizinbehandlung Spermienmotilität in normalen Umständen hemmen würde.

Verminderte Atopie. Mehrere Studien haben gezeigt, dass FMF eine schützende Wirkung gegen die Entwicklung von Asthma, atopischer Sensibilisierung und allergische Rhinitis (7% in Individuen mit FMF im Vergleich zu 20% in der allgemeinen Bevölkerung) [Saçkesen et al 2004 Yazici et al 2013] haben kann.

Eine Frau mit FMF, der für die pathogenen Varianten c.2080A Verbindung heterozygot war&# X0003e; G und c.2040G&# X0003e; C entwickelt chronische Aszites, die zu einer Anpassung der Dosis von Colchicin [Ureten et al 2009] reagiert.

Eine Frau, Alter 56 Jahre, die Verbindung heterozygot für c.2080A war&# X0003e; G und c.2282G&# X0003e; A eine Geschichte von FMF von der Kindheit hatte. Sie hatte vier Jahre lang auf der Hämodialyse und hatte rezidivierenden Aszites erlebt; sie nehmen nicht Colchicin [Sengul et al 2008].

Bekta&# X0015f; et al [2008] berichtet, vier Personen mit FMF, die von Kindheit an sich wiederholende Perioden von Fieber und Aszites hatte. Einer war ein homozygot für c.2080A&# X0003e; G / c.2080A&# X0003e; G (p.Met694Val / Met694Val), war heterozygot für c.2080A&# X0003e; G (p.Met694Val), und die anderen beiden waren Verbindung Heterozygoten für c.2080A&# X0003e; G / c.2177T&# X0003e; C (p.Met694Val / p.Val726Ala). In allen vier regrediert der Aszites mit Colchicin-Therapie.

Cakir et al [2010] beschrieben einem männlichen Alter von sechs Jahren bei massiven Aszites. Colchicin-Behandlung wurde begonnen, und die Ascites abgeklungen innerhalb einer Woche ohne Rezidiv während der nächsten 12 Monate; jedoch die Prüfung für die gemeinsame MEFV Mutationen war negativ für FMF.

Eine Frau, Alter 47 Jahre mit Aszites wurde gefunden für c.2080A homozygot sein&# X0003e; G / c.2080A&# X0003e; G (p.Met694Val / p.Met694Val); nach der Behandlung mit Colchicin verringerte sich die Menge von Aszites [Aslan et al 2012].

Peritoneal malignes Mesotheliom

Die Möglichkeit, eine lokale Entzündung an Krebs an der gleichen Stelle führt, wurde durch das Auftreten von Peritonealdialyse malignes Mesotheliom in zwei Personen mit FMF vorgeschlagen, die in der Kindheit rezidivierenden Peritonealdialyse Beteiligung hatte. Beide waren homozygot für die pathogene Variante c.2080A&# X0003e; G [Hershcovici et al 2006].

Psychologische Merkmale. Makay et al [2010] festgestellt, dass Depressionswerte von Personen mit FMF waren signifikant höher als ihre gesunden Altersgenossen; kein signifikanter Unterschied in Bezug auf Angstwerte wurde jedoch zwischen Personen mit FMF und der Kontrollgruppe beobachtet. Obwohl die Krankheitsdauer nicht signifikant mit der Depression und Angstwerte korrelieren hat, hat es mit der FMF Severity Score korrelieren. In einer späteren Studie Deger et al [2011] fanden heraus, dass Depressionen und Angstzuständen bei Menschen mit FMF häufiger waren als bei gesunden Personen.

Neurologische Manifestationen. Feld et al [2012] die Literatur auf neurologischen Manifestationen bei Patienten mit FMF berichtet und fand einen möglichen Zusammenhang zwischen der FMF mit Schlaganfall, Multiple Sklerose und andere demyelinisierende Erkrankungen.

Andere klinische Befunde

Eine geringere Knochenmineraldichte wurde bei Menschen mit FMF als in einer Kontrollgruppe für Alter, Geschlecht und Body-Mass-Index [Yildirim et al 2010] zu finden. Die Autoren schlugen vor, dass dies zu aktiver entzündlicher Perioden sekundär sein kann und subklinische Entzündung an der Krankheit führt.

Serum Homocystein und Lipoprotein (a) -Konzentrationen sind häufig bei Patienten mit FMF bei anfallsfreien Perioden erhöht [Karatay et al 2010b]. Die Autoren schlugen vor, dass diese erhöhten Ebenen, die Marker der subklinischen Entzündung sind, können mit FMF in Personen Vermittler von atherosklerotischen Erkrankungen sein.

Eine Studie, die Prävalenz von Parodontalerkrankungen bei Personen mit FMF zu bestimmen und die mögliche Beziehung von Parodontitis Amyloidose bei Patienten mit FMF gefunden zu bewerten, dass die Prävalenz von mittelschwerer bis schwerer Parodontitis bei Menschen mit Amyloidose als in denen deutlich größer war ohne Amyloidose und in Kontrollen. Die Serumspiegel von Akut-Phase-Reaktanten bei Menschen mit FMF wurden folgende nicht-chirurgischen Parodontalbehandlung [Cengiz et al 2009] deutlich reduziert.

Klinische Befunde bei Patienten mit FMF, bei denen nur eine MEFV pathogene Variante identifiziert. Mehrere Studien haben eine zweite pathogene Variante in Personen klinisch als mit FMF (nach den Tel Hashomer klinischen Kriterien) diagnostiziert zu identifizieren versucht, bei denen nur eine hohe Penetranz MEFV Mutation identifiziert wurde [Booty et al 2009 Kon&# X000e9; -Paut et al 2009. Marek-Yagel et al 2009 Moradian et al 2010]. Eine zweite pathogene Variante wurde in einer kleinen Anzahl von Personen [Marek-Yagel et al 2009 Moradian et al 2010] identifiziert. In jeder dieser Studien zeigten Analysen, dass die klinischen Merkmale waren milder und die Angriffe kürzer und weniger häufig in den symptomatischen Personen, bei denen eine zweite pathogene Variante nicht als in denen gefunden wurde, bei denen eine zweite pathogene Variante gefunden wurde. Die meisten der von Booty et al heterozygot [2009] hatte einen unvollständigen Bauch Angriff (Bauchschmerzen ohne frank Peritonitis) als Hauptkriterium der Krankheit; in 84% war die Reaktion auf Colchicin-Therapie entweder vollständig oder teilweise.

Personen mit einer pathogenen Variante neigen milder Krankheit zu haben (manifestieren hauptsächlich durch Fieber und Bauchbeschwerden) als Personen mit zwei pathogenen Varianten. MEFV heterozygote Genotypen erzeugen einen Phänotyp zwischen dem von homozygot betroffenen Individuen und homozygote Wildtyp nicht betroffenen Individuen [Moradian et al 2010]. Jedoch bei diesen Personen, Nachweis eines einzelnen pathogenen Variante erscheint in Gegenwart von klinischen Symptome zur Diagnose von FMF und der Einleitung eines Prozesses von Colchicin [Beute et al 2009] ausreichend.

Kleine Kinder (im Alter &# X0003c; 6 Jahre) mit einem einzigen MEFV pathogene Variante und Symptome einer rezidivierenden autoinflammatory Störung wurden bei der Präsentation Zeichen oder erste Reaktion auf Colchicin [Hentgen et al 2013A] eine mildere Krankheit haben natürlich im Vergleich zu Personen mit biallelic pathogenen Varianten, ohne große Unterschiede gefunden. Allerdings klinischen Anzeichen von FMF verschwand völlig in der Pubertät in fünf von 18 Personen mit einem einzigen MEFV pathogene Variante, so dass sie Colchicin ohne Wiederauftreten der Symptome einzustellen. Die Autoren schlossen daraus, dass junge Kinder mit einem FMF-ähnlichen Krankheit ähnlich wie bei Personen mit biallelic pathogenen Varianten gesehen darstellen können, die nicht unbedingt prädiktiv für das lebenslange Krankheit.

Genotyp-Phänotyp-Korrelationen

c.2080A&# X0003e; G(P.Met694Val). Personen, die für das pathogene Variante c.2080A homozygot&# X0003e; G (p.Met694Val) ein früheres Einsetzen und höheren Frequenzen von Arthritis und Arthralgie, als Personen, die homozygote oder compound heterozygot für andere pathogene Varianten [Tunca et al 2005].

Ein signifikanter Zusammenhang wurde zwischen der pathogenen Variante c.2080A identifiziert&# X0003e; G und die Entwicklung von Amyloidose, insbesondere in denen, die für dieses pathogene Variante homozygot sind:

Du&# X0015f; UNSEL et al [2008] festgestellt, dass c.2080A&# X0003e; G wurde nicht mit einem erhöhten Schweregrad der Erkrankung assoziiert, aber signifikant mit Amyloidose verbunden sind.

Soylemezoglu et al [2010] stellten fest, dass Homozygotie für c.2080A&# X0003e; G wurde mit einer geringeren Reaktion auf Colchicin-Behandlung verbunden. Sie schlugen vor, dass solche Patienten daher ein erhöhtes Risiko der Entwicklung von Amyloidose sein kann.

Weitere Informationen über mögliche Genotyp -phenotype Korrelationen mit dem pathogenen Variante c.2080A&# X0003e; G sind widersprüchlich:

Deliba&# X0015f; et al [2005]. Mattit et al [2006]. und Pasa et al [2008] festgestellt, dass c.2080A&# X0003e; G (p.Met694Val) mit einer im allgemeinen schwereren Form der Krankheit assoziiert sind; jedoch fand eine frühere Studie von Balci et al [2002] keine solche Vereinigung.

Einige neuere Studien haben gefunden, dass Personen mit FMF, die für die c.2080A homozygot&# X0003e; G pathogene Variante und diejenigen, die für c.2080A entweder heterozygot für diese pathogene Variante oder Verbindung heterozygot&# X0003e; G und andere pathogene Variante einen schwereren klinischen Verlauf nach dem Tel Hashomer Severity Score für FMF erfahren [Sohar et al 1997]; die Preise von Amyloidose in diesen Studien der Anmerkung, waren niedrig [Inal et al 2009 Caglayan et al 2010 Ureten et al 2010].

Andere mögliche Modifikatoren. Obwohl der Schwere der Erkrankung, einschließlich der wichtigsten klinischen Manifestationen, Amyloidose und andere zugeordnete Ausprägungen, durch die beeinflußt MEFV pathogenen Varianten selbst, intra- und interfamilial klinischen Unterschiede deuten darauf hin, dass diese Parameter auch von anderen Genen (außerhalb der beeinflusst werden MEFV locus) und / oder Umweltfaktoren.

Studien haben ergeben, dass das Geschlecht, Serum-Amyloid-A-Konzentration und Gene in Prädisposition für Arthritis beteiligt sind, können eine Rolle als Modifikatoren spielen [Akar et al 2003 Gershoni-Baruch et al 2003 Yilmaz et al 2003].

Die Auswirkungen der Haupthistokompatibilitätskomplex Klasse I-Kette-verwandtes Gen A (GLIMMER ) Auf den Verlauf der FMF wurden untersucht und kein GLIMMER Allel wurde eine unabhängige Risikofaktor Effekt [Medlej-Hashim et al 2004] gefunden zu haben. eine Studie vorgeschlagen, jedoch, dass die A5-Allels eine schützende Wirkung gegen die Entwicklung von Amyloidose in einer Subgruppe von c.2080A hatte&# X0003e; G homozygot [Turkcapar et al 2007]. Eine andere Studie ergab, dass die Auswirkungen von c.2080A&# X0003e; G homozygosity auf dem Erkrankungsalter noch verschärft wurde, wenn die Menschen auch geerbt GLIMMER -A9, während die Häufigkeit der Angriffe gefunden wurde dramatisch in Individuen reduziert werden mit GLIMMER -A4. Die Autoren kommentierten, dass diese Ergebnisse verdeutlichen, zumindest teilweise, die inkonsistent Phänotyp —MEFV Korrelation in FMF [Touitou et al 2001].

Eine andere Studie fand heraus, dass der Genotyp SAA1 -13T weist zumindest eine gewisse Wirkung auf die Entwicklung von Amyloidose [Akar et al 2006].

Nomenklatur

Zuvor Namen nicht mehr im allgemeinen Gebrauch für die Krankheit verwendet, die heute allgemein als familiäres Mittelmeerfieber bekannt sind "familiäre paroxysmale Polyserositis" und "periodisches Krankheit."

Häufigkeit

FMF betrifft vor allem Bevölkerungsgruppen im Mittelmeerraum leben, vor allem nordafrikanischen Juden, Armenier, Türken und Araber. Die pathogene Variante c.2080A&# X0003e; G (p.Met694Val) in mehr als 90% der betroffenen jüdischen Personen nordafrikanischer Herkunft gefunden.

FMF ist auch zu sehen (obwohl in viel niedrigeren Zahlen) in vielen anderen Ländern, in denen es in Schwere und Art der Manifestationen beträchtliche Variabilität zeigt [Ben-Chetrit &# X00026; Touitou 2009]; die Variabilität kann auf die Art der Mutation oder Umweltfaktoren zurückzuführen sein. In einigen Fällen, wie mit einer anderen Krankheit mit ähnlichen klinischen Eigenschaften (zum Beispiel Beh falsch diagnostiziert wurde möglicherweise Personen&# X000e7; et-Krankheit, systemischer Lupus erythematodes, Palindrom Rheuma, rheumatisches Fieber). Die begrenzte Anzahl von Personen mit FMF in bestimmten Gebieten der Welt diagnostiziert ist wahrscheinlich auf Mangel an Bewusstsein für die Erkrankung [Ben-Chetrit &# X00026; Touitou 2009].

Der FMF Phänotyp in Araber scheint verschieden zu sein, und die Reichweite und den Vertrieb von MEFV pathogenen Varianten unterscheiden sich von denen in anderen ethnischen Gruppen festgestellt [El-Shanti et al 2006]. Unter den arabischen Bevölkerung variiert die Verteilung von Mutationen nach Land unterschiedlich.

FMF wurde auch in anderen Teilen der Welt berichtet. Prävalenz und Mutationshäufigkeiten nach Land sind in Tabelle 2 (pdf) gezeigt.

Genetisch verwandte (Allel) Störungen

Es ist möglich, dass pathogene Varianten MEFV sind eine zusätzliche in den folgenden Erkrankungen genetischen Faktor Anfälligkeit:

Rabinovich et al [2007] festgestellt, dass von 54 Personen mit endgültig bewiesen Beh&# X000e7; et-Krankheit, 21 waren heterozygot für eine MEFV pathogene Variante (p.Met694Val [14 Personen], p.Glu148Gln [6], p.Val726Ala [1]) und drei waren heterozygot für die pathogenen Varianten p.Met694Val / p.Glu148Gln, einer Frequenz deutlich höher als erwartet ethnisch gesunden Personen abgestimmt. Zu beachten ist, fanden die Autoren auch, dass ein erhöhtes Risiko für venöse Thrombosen heterozygot waren.

Ayesh et al [2008] gefunden, dass von 42 Personen mit einer klinischen Diagnose von Beh&# X000e7; et-Krankheit, hatte 17 zehn verschiedene MEFV pathogenen Varianten: 14 waren heterozygot für eine pathogene Variante, zwei waren heterozygot, und man hatte drei pathogenen Varianten. Keiner von ihnen hatte homozygot pathogenen Varianten.

Chronisch entzündliche Darmerkrankungen (IBD). Pyrin, das Protein, kodiert durch MEFV. wurde mit Cryopyrin, das Protein, kodiert durch gezeigt interagieren NLRP3. was ein wichtiges aktives Mitglied der Inflammasoms.

Obwohl die NLRP3 Region berichtet wurde mit Morbus Crohn (CD) Suszeptibilität verbunden zu sein, schlagen die Ergebnisse einiger Untersuchungen, dass gängige Varianten in der MEFV Region trug nicht auf CD oder entzündliche Darmerkrankung Anfälligkeit [Fidder et al 2005 Villani et al 2009].

Im Gegensatz dazu haben einige Studien eine erhöhte Häufigkeit von finden MEFV pathogenen Varianten bei Personen mit Colitis ulcerosa (UC), insbesondere solche mit episodischen Arthritis, die eine mögliche modifizierende Wirkung von MEFV im Krankheitsverlauf [Cattan 2005. Giaglis et al 2006. Yurtcu et al 2009 Uslu et al 2010] hinweisen.

Andere Studien fanden heraus, dass CD häufiger in FMF zu sein scheint, stellt später als bei Personen ohne FMF [Fidder et al 2002. Kulo&# X0011f; lu et al 2012], und wird oft von Amyloidose [Fidder et al 2002 kompliziert].

Cattan et al [2000] festgestellt, dass IBD war besonders häufige und schwere in nicht-aschkenasischen jüdischen Personen mit FMF; In ähnlicher Weise können&# X0015f; er et al [2013] gefunden, die Rate von IBD in türkischen Kinder mit FMF zu viel höher als in der allgemeinen Bevölkerung festgestellt, dass. Akyuz et al [2013] vorgeschlagen, dass MEFV Variationen können eine zusätzliche Empfindlichkeitsfaktor für IBD in bestimmten Teilen der Welt, wo die Trägerfrequenz hoch ist.

In einer Studie aus der Türkei, Sari et al [2008] berichtet die gleichzeitige Manifestation von IBD und FMF bei drei Kindern (im Alter &# X0003c; 6 Monate) mit infantiler UC und die MEFV pathogene Variante p.Met694Val. Eine erforderliche Kolektomie vor der Diagnose von FMF wurde; in den beiden anderen wurde UC nicht kontrolliert, bis Colchicin zur Drogen-Regime aufgenommen. Die Autoren schlagen vor, dass Kinder mit UC getestet werden sollte MEFV pathogenen Varianten, so dass Colchicin-Therapie gegebenenfalls eingeleitet werden.

Rheumatoide Arthritis (RA). Pathogene Varianten MEFV. insbesondere die c.442G&# X0003e; C (p.Glu148Gln) Variante wurden gefunden ein unabhängiger Modifikator der klinischen Manifestationen von RA [Rabinovich et al 2005 Kalyoncu et al 2006] zu sein. Während eine Studie in einem japanischen Bevölkerung vorgeschlagen, dass MEFV Varianten nicht die Anfälligkeit für RA oder zur Entwicklung von Amyloidose [Migita et al 2008], Studien unter den türkischen Menschen mit RA vorschlagen beeinflussen, dass MEFV Varianten scheinen auf die Schwere der RA [Koca et al 2010 İnanır et al 2013] beizutragen.

Die juvenile idiopathische Arthritis

Ayaz et al [2009] gescreent 35 Kinder mit systemische Form der juvenilen idiopathischen Arthritis (SoJIA) für 12 MEFV pathogene Varianten. Sie fanden, dass MEFV pathogene Varianten (am häufigsten c.2080A&# X0003e; G) waren signifikant häufiger bei den Kindern mit SoJIA als in der allgemeinen Bevölkerung. Sechs Personen mit MEFV pathogenen Varianten gehörten zu denen mit den meisten resistenten Krankheit natürlich erfordern biologische Therapie: zwei homozygot und drei für die heterozygot MEFV pathogene Variante p.Met694Val; war heterozygot für p.Met680Ile / p.Val726Ala.

Ein Patient mit FMF und juveniler idiopathischer Arthritis mit Osteoporose wurde erfolgreich mit Etanercept [Kaya et al 2010] behandelt.

Çomak et al [2013] festgestellt, dass in türkischen Kindern mit juveniler idiopathischer Arthritis die MEFV Variante Trägerrate höher als in der allgemeinen Bevölkerung, und deutlich höher:

In jenen Personen, die als ANA antinukleäre Antikörper (ANA) eher negativ waren positiv; und

Bei Männern zu Frauen gegenüber.

Spondylitis ankylosans. Eine höhere Frequenz von MEFV Varianten (in erster Linie c.2080A&# X0003e; G) wurde bei Personen mit ankylosierender Spondylitis als bei gesunden Kontrollen und Kontrollen mit rheumatoider Arthritis [Akar et al 2009 Akkoc et al 2010 Cosan et al 2010 Yigit et al 2012 Akar et al 2013] zu finden.

Palindromic Rheuma. Ein Bericht fand eine unerwartet hohe Häufigkeit von MEFV pathogenen Varianten bei Personen mit anti-citrullinated Protein-Antikörper-negativen Palindrom Rheuma [Ca&# X000f1; ete et al 2007]; jedoch fand eine spätere Studie, dass anti-zyklische citrullinierte Peptid-Antikörper nicht mit FMF assoziiert waren [Karatay et al 2010a]. Ein weiteres Papier berichtet, dass das Niveau der anti-zyklische citrullinierte Peptid-Antikörper war höher bei Personen mit FMF mit Arthritis als ohne Arthritis [Ceri et al 2010].

Systemischem Lupus erythematosus (SLE). Es gibt mehrere Berichte über die gleichzeitige Auftreten von SLE mit FMF [Lidar et al 2008 Yildiz et al 2010 Shinar et al 2012]. Während dieses gemeinsame Auftreten zufällig sein könnte, kann es aufgrund von überlappenden Erscheinungen teilweise aus underdiagnosis von SLE führen und eine mildere mit Co-Ereignis im Zusammenhang Krankheits-Phänotyp mit FMF. Die «Schutzverband zwischen SLE und FMF kann teilweise auf das Fehlen von Anti-Serum-Amyloid P (SAP) Antikörper bei Personen mit FMF und bei Personen mit sowohl SLE und FMF [Lidar et al 2008] zurückzuführen. Eine andere Möglichkeit ist, dass die Entzündung per se kann SLE verbessern, da es wahrscheinlich ist, dass C-reaktives Protein bei Personen mit FMF erhöht, während und zwischen den Attacken, schützt vor SLE [Ozen &# X00026; Bakkaloğlu 2005]. Äusserungen von SLE und FMF zeigen erhebliche Überschneidungen; bei Personen, die beide Erkrankungen haben ist, die Anerkennung der beiden als separate Einheiten entscheidend zur Vermeidung von Über- oder Unterversorgung der beiden Störung [Lidar et al 2008].

Alzheimer. Es gibt Berichte, eine Vereinigung von sporadischen früh einsetzende Alzheimer-Krankheit mit dem c.2080A was darauf hindeutet,&# X0003e; G (p.Met694Val) Variante MEFV [Arra et al 2007], aber das muss in anderen Populationen bestätigt werden.

Differenzialdiagnose

Recurrent Fieber. Recurrent Fiebersyndrome durch Padeh prüft [2005]. unter Verwendung von Multi-Gen-Panels für rezidivierende Fieber Testen verfügbar sein. Hinweis: Die beteiligten Gene und Methoden in Multi-Gen-Panels variieren.

Bei Personen der westeuropäischen Erbe mit einer klinischen Diagnose von FMF, die Häufigkeit des gemeinsamen MEFV pathogenen Varianten wurde als äußerst gering gefunden und kein betroffene Person hatte zwei identifiziert MEFV pathogenen Varianten [Tchernitchko et al 2005]. Einer von 21 betroffenen Personen war heterozygot für c.1772T&# X0003e; C (p.Ile591Thr); dies ist eine Nucleotidvariation von Exon 9, eine Sequenz, die nicht durch die üblichen Testmethoden untersucht wird. Daher wurde der Schluss gezogen, dass Personen mit FMF-ähnlichen Syndromen aus diesen Populationen in der Tat nicht FMF haben, sondern eine andere Bedingung haben mit einem ähnlichen Krankheitsbild, das nicht durch Mutation erklärt werden kann MEFV. und somit eine Suche sollte nach anderen Ursachen bei diesen Personen [Tchernitchko et al 2005] gemacht werden.

Die anderen autoinflammatory Krankheiten, für die die zugehörige Gen (e) identifiziert wurden, umfassen die folgenden:

Cryopyrin-assoziierten periodischen Syndromen (CAPS) mit pathogenen Varianten zugeordnet ist, in NLRP3 (früher CIAS1 ) Geerbt in eine autosomal-dominant, die das Protein Cryopyrin [Hoffman et al 2001 Dod kodiert&# X000e9; et al 2002]:

Chronische infantile neurologische Haut- und Gelenk (CINCA) Syndrom (auch Neugeborenen-onset Multisystem- entzündliche Erkrankung [NOMID] genannt)

Familiäre Kälte autoinflammatory Syndrom (FCAS, auch als familiäre Kälte Urtikaria bekannt), gekennzeichnet durch die kälteinduzierte Fieberanfälle, Hautausschlag und Arthralgie, aber keine Taubheit oder Amyloidose

Muckle-Wells-Syndrom (MWS), gekennzeichnet durch Urtikaria, Taubheit, und renale Amyloidose
Hinweis: Die Gene MEFV und NLRP3 (CIAS1 ) Gehören zur Familie pyrin Gen auf der Basis ihrer Nukleotidsequenzen und vorhergesagten Proteinstrukturen.

Blau-Syndrom ist eine seltene, autosomal-dominante Erkrankung, die durch Arthritis, Uveitis, Hautausschlag, und granulomatöse Entzündung charakterisiert. Es wird durch pathogene Varianten verursacht in NOD2 dass Auswirkungen auf die zentrale Nukleotid -Bindung NACHT-Domäne und wird durch variable Expressivität gekennzeichnet. meist Kinder, die jünger als das Alter 4 Jahre [van Duist et al 2005] zu beeinflussen.

Morbus Crohn. Eine starke Assoziation wurde zwischen Morbus Crohn (CD) und relativ seltene Varianten gefunden NOD2 [Cooney et al 2010 Stappenbeck et al 2011]. Die Autophagie-Gene ATG16L1 (Autophagie-bezogenen 16-like-1-Gens. Befindet sich auf 2q37.1) und IRGM (Im Zusammenhang mit Störfestigkeit Guanosintriphosphatase M, auf 5q33.1) wurden ebenfalls mit CD zu stark im Zusammenhang [Massey gefunden worden, &# X00026; Parkes 2007].

FALLEN (T NF r eceptor-ein ssociated p EGELMÄSSIGE s yndrome) (TNF = Tumornekrosefaktor) ist eine autosomal-dominant durch eine pathogene Variante verursachte Störung in TNFRSF1A. Diese pathogene Variante führt zu einer verringerten Serumkonzentrationen von sTNFR führt zu einer Entzündung als Folge der ohne Widerstand TNF-alpha Aktion. Auch familiäre Hibernian Fieber genannt, FALLEN durch Fieberanfälle, sterile Peritonitis, Arthralgie, Myalgie, Hautausschlag, und Konjunktivitis charakterisiert. Einige Menschen entwickeln Amyloidose. Die Behandlung mit rekombinantem TNF-Rezeptor-Analoga ist vielversprechend. Das klinische Bild in TRAPS kann, dass in FMF ähnlich sein; die Art der Vererbung und die Ergebnisse der molekularen Tests unterscheiden die beiden Bedingungen [Aksentijevich et al 2001].

HIDS (h yperich mmunoglobulinemia D und periodisches Fieber s yndrome) ist eine autosomal-rezessiv vererbte Erkrankung, die durch wiederkehrende Anfälle von Fieber, Bauchschmerzen und Gelenkschmerzen. HIDS wird durch eine pathogene Variante verursacht in MVK. die kodiert Mevalonatkinase. Eine Untergruppe von HIDS wird durch pathogene Variante in einem anderen als bislang unbekannte Gen verursacht. Die wiederkehrenden Episoden von Fieber und Bauchschmerzen in HIDS sind häufig nicht von denen in FMF und korrekte Diagnose auf Feststellung der Wirksamkeit von Colchicin als Behandlung abhängen und auf molekularer Tests [Simon et al 2001].

ELANE- bedingter Neutropenie umfasst kongenitaler Neutropenie und zyklische Neutropenie, die durch wiederkehrende Fieber, Haut und Mund-Rachen-Entzündung aus, und zervikale Lymphadenopathie autosomal-dominante Erkrankungen sind. Bei einem angeborenen Neutropenie, Durchfall, Lungenentzündung und tiefen Abszessen in der Leber, Lunge und Hautgewebe sind im ersten Jahr des Lebens gemeinsam. Personen mit angeborenen Neutropenie sind bei erheblichen Risiko der Entwicklung von Myelodysplasie (MDS) und akute myeloische Leukämie (AML). Bei der zyklischen Neutropenie, Cellulitis, insbesondere perianale Zellulitis, ist während der Neutropenie-Perioden üblich. Zwischen neutropenische Perioden, sind Individuen im Allgemeinen gesund, und die Symptome im Erwachsenenalter zu verbessern. Die Mutation ELANE. die kodiert Leukozyten-Elastase, ist ursächlich.

PAPA (p yogenic steril ein rthritis, p yoderma gangraenosum und ein CNE-Syndrom) ist eine autoinflammatory Erkrankung mit autosomal-dominant vererbt. Es ist eine seltene, nicht-infektiösen Form von Hautgeschwürbildung, typischerweise durch neutrophile Infiltration begleitet. Zwei pathogenen Varianten (p.Ala230Thr und p.Glu250Gln) in CD2BP1 / PSTPIP1. Codierung Prolin-Serin-Threonin-Phosphatase-interacting protein (PSTPIP) 1, wurden bei Patienten mit dieser Erkrankung [Nesterovitch et al 2011] identifiziert.

PFAPA (p EGELMÄSSIGE f jemals, ein phthous Stomatitis, p haryngitis und ein denopathy Syndrom). Die Episoden von periodischen Fieber in PFAPA sind häufig von den in FMF nicht zu unterscheiden; molekularer Tests von MEFV und / oder in der Nähe verfolgen (mit und ohne Behandlung) können erforderlich sein, um die richtige Diagnose zu stellen. Bis heute hat keine genetische Grundlage für PFAPA Syndrom entdeckt worden [Gattorno et al 2009]. Behandlung mit Steroiden in den frühen Stadien eines Angriffs wirksam ist.

Amyloidose. Transthyretin bedingte Amyloidose Anforderungen berücksichtigt werden. Diese autosomal dominante Erkrankung wird durch eine langsam fortschreitende, periphere, sensomotorische Neuropathie und autonome Neuropathie sowie nicht-neuropathischen Veränderungen von Nephropathie, Kardiomyopathie, Glaskörpertrübungen und ZNS-Amyloidose [Ferlini et al 1992 Rapezzi et al 2006] charakterisiert. Die Krankheit beginnt in der Regel in der dritten oder vierten Jahrzehnt mit Parästhesien und Hypästhesien der Füße und wird durch motorische Neuropathie innerhalb weniger Jahre folgten. Autonome Neuropathie umfasst orthostatische Hypotonie, Verstopfung im Wechsel mit Durchfall, Anfälle von Übelkeit und Erbrechen, verzögerte Magenentleerung, sexuelle Impotenz, Anhidrose und Harnverhalt oder Inkontinenz. Cardiac Amyloidose verursacht progressive Kardiomyopathie. ZNS-Effekte können Demenz, Psychose, Sehstörungen, Kopfschmerzen, Krampfanfälle, motorische Parese, Ataxie, Myelopathie, Hydrocephalus oder intrakraniellen Blutungen umfassen. Die Mutation TTR ursächlich ist.

Bauchschmerzen. Jede Ursache der akuten Bauchschmerzen muss berücksichtigt werden, einschließlich: akute Appendizitis, perforierte Geschwür, Darmverschluss, akute Nierenbeckenentzündung, akute Pankreatitis, Cholezystitis, Divertikulitis, und bei Frauen, gynäkologische Erkrankungen wie Eileiterschwangerschaft, akute oder chronische Salpingitis, Torsion Ovarialzyste, bilaterale Pyosalpinx und Endometriose.

Arthralgie. Folgendes berücksichtigen:

Akute Gelenkrheumatismus

Collagen Gefäßerkrankungen

Genstruktur.MEFV umfasst zehn Exons. Eine ausführliche Zusammenfassung der Gen- und Protein Informationen finden Sie in Tabelle A. Gen .

Gutartige Allelvarianten. Einige betrachten c.442G&# X0003e; C eine gutartige Allelvariante (siehe nachfolgende Diskussion) zu sein.

Pathogene Allelvarianten / Varianten unsicherer klinischer Bedeutung. Bisher wurden 296 Sequenzvarianten identifiziert worden, von denen nur einige werden als mit einem zugeordneten Phänotyp und was zu krankheitsbedingten Symptome betrachtet (Weitere Informationen, Tabelle A sehen Die Registrierung MEFV Sequenzvarianten .)

c.442G&# X0003e; C (p.Glu148Gln). Uneinigkeit besteht darüber, ob der c.442G&# X0003e; C-Substitution ist ein pathogener oder eine gutartige Allelvariante; c.442G&# X0003e; C ist vorherrschend in Ashkenazi und irakischen Juden, Armenier und Türken, und hat mit einem im allgemeinen milde Form der FMF in Verbindung gebracht worden. Tatsächlich sind viele Menschen, die entweder homozygot für c.442G&# X0003e; C oder heterozygot für diese Variante und eine pathogene Variante andere als c.2080A&# X0003e; G (p.Met694Val) sind asymptomatisch. Solche Personen sind auch bei einem geringen Risiko (wenn überhaupt) von Amyloidose entwickeln. Die mögliche Ausnahme ist die, die heterozygot für die Allele c-Verbindung sind. [442g&# X0003e; C]; [2080A&# X0003e; G]; solche Personen betroffen sein können klinisch und auch die Gefahr der Entwicklung von Amyloidose [Aksentijevich et al 1999 Tchernitchko et al 2003].

Andere Studien haben nicht gefunden c.442G&# X0003e; C werden im Zusammenhang mit der klinischen Krankheit und haben daher als es ein normales Allel-Variante [Ben-Chetrit et al 2000 Tchernitchko et al 2003 Tchernitchko et al 2006].

In einer Studie unter 242 steuert die Sequenzvariante c.442G&# X0003e; C war die häufigste, eine Feststellung, dass die Autoren des reduzierten Penetranz dieses pathogene Variante zurückzuführen, was darauf hindeutet, dass die Anwesenheit dieser Variante den erheblichen Anteil an gentechnisch betroffenen Individuen in dieser Bevölkerung erklärt, die asymptomatisch blieben [Mattit et al 2006 ].

Betroffene Personen in der &# X02018; eine oder keine nachweisbare pathogene Variante&# X02019; Kategorie. Mattit et al [2006] für vier pathogenen Varianten getestet (c.2080A&# X0003e; G [p.Met694Val], c.2082G&# X0003e; A [p.Met694Ile], c.2040G&# X0003e; C [p.Met680Ile], c.2177T&# X0003e; C [p.Val726Ala]) und die Variante c.442G&# X0003e; C (p.Glu148Gln) in 83 nicht verwandten Individuen, die die internationalen FMF Kriterien und 242 nicht verwandten scheinbar gesunden Kontrollen erfüllt.

Unter den 83 betroffenen Personen waren 30,1% homozygot, 39,8% Verbindung heterozygot, 19,3% heterozygot und 10,8% hatten keine erkennbaren pathogene Variante. Sequenzanalyse des gesamten kodierenden Region von Exon 10 in Personen, bei denen nur eine oder keine pathogene Variante wurde die pathogenen Varianten identifiziert erkannt c.2230G&# X0003e; T (p.Ala744Ser) und c.2282G&# X0003e; A (p.Arg761His) in wenigen Fällen. Es ist daher möglich, dass eine beträchtliche Anzahl von betroffenen Individuen in der &# X02018, eine oder keine pathogene Variante&# X02019; Kategorie in der Tat haben pathogene Varianten, die von den angewandten Methoden in dieser Studie nicht nachweisbar waren.

Beachten Sie, dass die Möglichkeit der Manifestation heterozygot so weit zurück wie 2001 [Livneh et al 2001] angehoben wurde. Ozen [2009] diskutiert mögliche Erklärungen, wie eine Person, die heterozygot für nur eine MEFV pathogene Variante können die klinischen Manifestationen der klassischen FMF haben:

Das Vorhandensein von weniger häufige pathogene Varianten durch Routinetests verfehlt (Das heißt die einfachste Erklärung). Die zweite unentdeckt Mutation kann in einem Intron sein. oder in einiger Entfernung von dem Gen selbst befindet, oder möglicherweise auch in einem benachbarten Gens (wie mit pathogenen Varianten GJB2 und GJB6 dass Ursache Hörverlust). Dies kann den Fehler erklären in einer erheblichen Anzahl von Patienten, die entweder eine zweite pathogene Variante, wenn das Gen und der Promotor-Region wurden vollständig oder eine gemeinsame Haplotyp in ihren Familien [Beute et al 2009. Marek-Yagel et al 2009] sequenziert, um zu detektieren.

Die Wirkung der Umwelt. Ozen [2009] postuliert, dass eine plausible Erklärung, dass mit ein, wenn eine Person sein könnte MEFV pathogene Variante, die auch eine Kombination von Polymorphismen trägt, die mehr Entzündung begünstigen würde an die falschen Umweltfaktoren ausgesetzt ist, kann er oder sie die Schwelle von manifestieren einen FMF-Phänotyp überqueren. Siehe auch die Art der Vererbung.

Große genomische Veränderungen. van Gijn et al [2008] befasste sich mit der Frage, ob größere genomische Veränderungen in der Pathophysiologie der FMF beteiligt sind. Sie verwendeten Mlpa (MLPA) auf insgesamt 216 Patienten mit FMF Symptome und festgestellt, dass nicht eine einzige Deletion / Duplikation in dieser großen Kohorte nachgewiesen werden konnte, was darauf hindeutet, dass einzelne oder multiexon MEFV Kopienzahl Veränderungen tragen nicht wesentlich (wenn überhaupt) die MEFV Mutationsspektrum [van Gijn et al 2008].

Tabelle 3.

Ausgewählt MEFV Allelvarianten

Hinweis zur Variante Klassifizierung: Varianten in der Tabelle aufgeführt wurden von den Autoren zur Verfügung gestellt. Genereviews Mitarbeiter haben nicht unabhängig die Klassifizierung der Varianten überprüft.

Hinweis zur Nomenklatur: Genereviews folgt den Standard-Namenskonventionen des Human Genome Variation Society (www .hgvs.org). Siehe Kurzanleitung für eine Erklärung der Nomenklatur.

Normales Genprodukts. Das normale Gen ist ein Mitglied einer Familie von Kernfaktoren homolog zu der Ro52 Autoantigen. Es kodiert für ein 3,7-kb-Transkript, das ausschließlich in Granulozyten, weiße Blutzellen wichtig in der Immunantwort exprimiert wird. Das Protein, kodiert durch MEFV wurde pyrin vom Internationalen FMF-Konsortiums und marenostrin vom Internationalen FMF Consortium [IFMFC 1997] genannt. Das Protein enthält 781 Aminosäuren und seine normale Funktion ist wahrscheinlich bei der Kontrolle der Entzündung zu unterstützen, indem sie die Immunantwort zu deaktivieren.

Das pyrin Protein existiert in mehreren Isoformen unbekannter Funktion. Das rekombinante Volllängen-Isoform (pyrin.fl) ist zytoplasmatisch, während eine alternativ gespleißte Isoform fehlt Exon 2 (pyrin.DeltaEx2) im Kern konzentriert. Nativer pyrin, hauptsächlich aus pyrin.fl besteht, ist auch zytoplasmatische in Monozyten, aber überwiegend Kern in anderen Zelltypen [J&# X000e9; ru et al 2005].

Abnormal Genprodukts. Normal pyrin Protein interagiert direkt an der C-terminalen Domäne B30.2 (wo die meisten der pathogenen FMF- Varianten sind gelegener) Caspase-1-Aktivierung zu regulieren und somit IL-1&# X003b2; Produktion. Die Annahme ist, dass pathogene Varianten bei Personen mit FMF Ergebnis in weniger IL-1&# X003b2; Aktivierung und als Folge Interleukin-1 (IL-1), Reaktionsfähigkeit, was zu einer erhöhten Entzündungs ​​Angriffe erhöhen. Ein neuer Vorschlag ist, dass die MEFV pathogenen Varianten, die FMF verursachen kann gain-of-function Mutationen pyrin. Es wurde in Mäusen gezeigt, dass die Aufnahme von drei verschiedenen mutierten humanen B30.2 Domänen entzündliche Phänotypen ähnlich oder schwerer induziert als bei Personen mit FMF gesehen, während das Löschen Maus pyrin keinen offenkundigen entzündlichen Phänotyp [Chae et al 2011] hergestellt.

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Kapitel Hinweise

Autor stellt fest,

Professor Mordechai Shohat, MD wurde mit der Erforschung familiäres Mittelmeerfieber beteiligt, einschließlich der molekularen Analyse von MEFV und Phänotyp -genotype Korrelationsstudien, für mehr als 18 Jahre.

Für weitere Informationen über familiäre Mittelmeerfieber, wenden Professor Shohat:

Versionsgeschichte

19. Juni 2014 (me) Umfassendes Update veröffentlicht Live

26. April 2012 (me) Umfassendes Update veröffentlicht Live

30. April 2009 (me) Umfassendes Update veröffentlicht Live

25. Februar 2008 (ms) Revision: Klärung von PFAPA in Differentialdiagnose

2. Januar 2008 (ms) Revision: Molekulare Genetik, Pathologische Allelvarianten

28. Februar 2007 (me) Umfassende Update veröffentlicht Website zu leben

5. November 2004 (me) Umfassende Update veröffentlicht Website zu leben

13. November 2002 (me) Umfassende Update veröffentlicht Website zu leben

8. August 2000 (me) Review geschrieben Website zu leben

4. April 2000 (ms) Original Vorlage

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