Verwaltung von metastasierendem HER2-positivem …

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Verwaltung von metastasierendem HER2-positivem Brustkrebs: Wo sind wir und wohin gehen wir von hier aus?

Verwaltung von metastasierendem HER2-positivem Brustkrebs: Wo sind wir und wohin gehen wir von hier aus?

Humanen epidermalen Wachstumsfaktor-Rezeptor 2 (HER2) / neu-positivem Brustkrebs hat sich von einer aggressiven Erkrankung, die mit einer schlechten Prognose zu einer Krankheit verändert, die sehr gut behandelbar, bei längerem Überleben möglich, auch bei Patienten mit metastasierten Erkrankung ist. Ein besseres Verständnis der HER2 Biologie hat zur Entwicklung von leistungsfähigen zielgerichtete Therapien geführt, und vier Medikamente sind bereits von der US Food and Drug Administration zur Behandlung in der metastasierten Situation (Trastuzumab, Pertuzumab, Lapatinib und Trastuzumab emtansine) zugelassen. Optimierung, wie diese Medikamente geliefert werden und in welcher Reihenfolge ist ein wichtiger Bestandteil des modernen Managements von HER2-positivem Brustkrebs. Während jedoch die Prognose verbessert hat, ist metastatische Erkrankung noch nicht heilbar; neuere, sind bessere Medikamente benötigt. Diese Überprüfung wird der aktuelle Standard der Behandlung zusammenfassen; Schlüsselfragen, die sich bei Patienten mit HER2-positivem Krankheit zu behandeln; und Entwicklungen in neuartiger Therapeutika, einschließlich niedermolekularer Inhibitoren, Nanopartikel, Immuntherapie und Agenten Targeting Resistenzpfade.

Einführung

Invasivem Brustkrebs ist die am häufigsten diagnostizierte nicht dermatologische Krebserkrankung bei Frauen, mit einem geschätzten 234.190 neuen Fällen im Jahr 2015 diagnostiziert, während auf die Brust und lokalen Lymphknoten beschränkt Krankheit ist heilbar, ist dies nicht mehr der Fall, wenn es metastasierendem wird, und es waren etwa 40.730 Brustkrebs Todesfälle im Jahr 2015 [1] Brustkrebs ist eine heterogene Erkrankung; Während viele molekulare Subtypen identifiziert wurden, klinisch die Krankheit nach Rezeptorstatus kategorisiert. [2] Etwa 20% der Brustkrebstumoren überexprimiert humanen epidermalen Wachstumsfaktor-Rezeptor 2 (HER2 [ErbB2]), die mit einem aggressiveren klinischen Phänotyp assoziiert ist, und deutet auf historisch schlechte Prognose. [3] Allerdings Antikörper das Aufkommen von Trastuzumab, ein Immunglobulin G monoklonalen gegen HER2 gerichtete hat das Behandlungsparadigma dieser Krankheit verändert. [4] Es wurden große Fortschritte wurden bei HER2-Targeting-Therapien, da die Entwicklung von Trastuzumab und die US Food and Drug Administration (FDA) hat bereits drei zusätzliche Mittel in der metastasierten Situation-Pertuzumab genehmigt, Lapatinib und Trastuzumab emtansine (T-DM1) ( Abbildung 1), HER2-positivem Brustkrebs in einem sehr gut behandelbare Krankheit, mit längeren Überleben bei einigen Patienten zu konvertieren. Die Komplexität der Disease-Management hat sich ebenfalls erhöht. Wichtige Fragen, die gelöst werden müssen, gehören die optimale Reihenfolge der Anti-HER2-Mittel, wie Anti-HER2-Therapie in späteren Online-Einstellungen, um die Angemessenheit der Kombination von Anti-HER2-Agenten mit einer endokrinen Therapie, zu integrieren und wie minderwertigeren Toxizität zu erreichen über einen langfristigen Behandlungsdauer. Darüber hinaus trotz der Fortschritte bei der Behandlung von metastasierendem HER2-positivem Brustkrebs, die Response-Rate in der Einstellung erster Linie im Bereich von 50% bis 80%, und von nur 20% bis 40% in der Zweitlinien, wobei die meisten Patienten schließlich erliegen ihrer Krankheit. [4-8] auf die bestehenden neuartiger Therapeutika zu verbessern und neue zu entwickeln erfordert ein besseres Verständnis der intrinsischen Biologie von HER2-positivem Krankheit und ihre Wechselwirkung mit äußeren biologischen Systemen, einschließlich des Immunsystems.

Identifizieren von HER2

HER2-Status ist der stärkste prädiktive Biomarker, mit denen die Wirksamkeit von Anti-HER2-Therapie zu bestimmen. [9] Die primäre Mittel zur Beurteilung des Patienten ist durch die Immunhistochemie HER2-Protein-Expression auf Krebs Zellmembranen zu erkennen. Während ein Wert von 0 oder 1 negativ ist, und eine Punktzahl von 3 positiv ist, wird eine Punktzahl von 2 betrachtet zweideutig und zeigt die Notwendigkeit für weitere Tests. Fluoreszenz-in situ-Hybridisierung (FISH) zu beurteilen HER2 Genamplifikation ist das bevorzugte Testmethode. Typischerweise wird FISH verwendet die zum Vergleich HER2 Genkopienzahl auf die Kopienzahl des Chromosoms 17 Zentromer (die HER2 / CEP17 Verhältnis) in einer Probe des Tumorgewebes des Patienten. Basierend auf einem gemeinsamen Update von der American Society of Clinical Oncology (ASCO) / College of American Pathologists (CAP) im Jahr 2014 ein Verhältnis von 2,0 oder mehr als positiv. [10] Wenn die Gäste unter 2,0, die tatsächliche HER2 Kopienzahl sollte beurteilt werden. EIN HER2 Kopienzahl von 6 oder größer ist als positiv, und eine Kopienzahl von weniger als 4 wird als negativ angesehen. HER2 Kopienzahlen zwischen 4 und 6 werden als mehrdeutig, wobei weitere Tests durchgeführt werden. [10]

Targeting HER2 und HER3

Die Zugabe von Trastuzumab zur Chemotherapie erhöht Response-Raten, das progressionsfreie Überleben (PFS) und Gesamtüberleben (OS) bei Patienten mit HER2-positivem metastasierendem Brustkrebs, und das Regime von einer Taxan in Kombination mit Trastuzumab wurde historisch betrachtet Standard-of -care First-Line-Therapie. [4] Allerdings zeigten präklinische Studien, dass eine Blockade von sowohl HER2- als auch den humanen epidermalen Wachstumsfaktor-Rezeptor 3 (HER3 [ErbB3]) synergistische Antitumorwirkungen haben könnte, und Pertuzumab, ein monoklonaler Antikörper-Targeting sowohl HER2 und HER3, entwickelt wurde. [11] Frühe Daten auf Pertuzumab informiert das Design der CLEOPATRA-Studie, bei der Patienten mit Docetaxel behandelt wurden, Trastuzumab und Pertuzumab (THP) hatte eine mediane PFS Dauer 18,5 Monate; im Vergleich mit Placebo randomisiert Patienten, Docetaxel und Trastuzumab (TH), einem früheren Behandlungsstandard für die First-Line-Therapie, hatte eine mediane PFS von 12,4 Monate. Die Hazard Ratio (HR) betrug 0,62 (95% CI, 0,51-0,75; P lt; .001). [6] Noch auffallender ist das Betriebssystem profitieren, die an der Europäischen Gesellschaft für Medizinische Onkologie (ESMO) 2014 Congress vorgestellt wurde: Die mediane OS mit TH 40,8 Monate in der THP-Arm im Vergleich mit 56,5 Monate war [7,12] Basis dieser Daten auf. wird THP den aktuellen Standard der Versorgung für die First-Line-Behandlung von HER2-positivem metastasierendem Brustkrebs (Abbildung 2), gemäß der National Comprehensive Cancer Network (NCCN) Richtlinien berücksichtigt. [13] Wie in der CLEOPATRA-Studie Design skizziert, sollte der Taxan Teil der Behandlung für bis zu 8 Zyklen fortgesetzt werden, durch Wartung Trastuzumab und Pertuzumab bis zur Progression gefolgt.

Trastuzumab kann auch in späteren-line-Therapien verwendet werden, in Kombination mit einer Chemotherapie. Mehrere Agenten haben in Kombination mit Trastuzumab in zweiter Linie und nachfolgende Zeileneinstellungen untersucht worden. Obwohl Fortsetzung von Trastuzumab wurde prospektiv OS zu verbessern nicht nachgewiesen haben mehrere Studien gezeigt, PFS Verbesserungen mit seiner Verwendung. Als Ergebnis, und da es keine wesentlichen zusätzlichen Toxizität nicht hinzufügen, wird es häufig in Therapien für Patienten mit HER2-positivem Brustkrebs eingesetzt. [14,15] In Bezug auf Pertuzumab gibt es keine Daten darauf hindeutet, dass eine Fortsetzung von Pertuzumab über den Krankheitsverlauf bietet jede Vorteil.

Second-Line-Therapie mit dem Antikörper-Wirkstoff-Konjugate

Wie bereits erwähnt, ist T-DM1 ein Antikörper-Wirkstoff-Konjugat der emtansine zu Trastuzumab verbunden sind. [16] Emtansine ist ein Derivat von Maytansin, die zunächst in der Phase ausgewertet wurde I-Studien in den 1970er Jahren und für die systemische Verabreichung als zu toxisch. [17] Die Entwicklung eines Linker-Molekül, das emtansine zu Trastuzumab misst, liefert jedoch eine gezielte Abgabe dieses Medikaments zu HER2-positiven Tumorzellen. Der HER2-T-DM1-Komplex erfährt Endozytose und Abbau des Linkers, maximale zytotoxische Lieferung an die Tumorzellen zu gewährleisten, während die systemische Toxizität zu begrenzen. Die EMILIA-Studie untersuchte die Wirksamkeit von T-DM1 bei metastasierendem HER2-positivem Brustkrebs, zu vergleichen T-DM1 mit Capecitabin und Lapatinib in Patienten, die zuvor mit Trastuzumab und einer Taxan-Therapie behandelt werden. [8] T-DM1 zeigte eine mittlere 3,2-Monats-PFS Nutzen (HR, 0,65 [95% CI, 0,55 bis 0,77]; P lt; .001) Und eine mittlere 5,8-Monats-OS Nutzen (HR, 0,68 [95% CI, 0,55-0,85]; P lt; .001), Verglichen mit Capecitabin und Lapatinib. [8] Diese Studie führte zu FDA-Zulassung von T-DM1 in der Second-Line-Einstellung. T-DM1 war besser verträglich als Lapatinib, mit der am häufigsten berichteten Grad 3 oder 4 unerwünschten Ereignisse in der T-DM1-Gruppe einschließlich Thrombozytopenie (12,9%) und erhöhte Serumkonzentrationen von Aspartat-Aminotransferase (4,3%) und Alanin-Aminotransferase (2,9% ). Während die Rate der schwerwiegenden Toxizität gering ist, sollte es, dass minderwertige Toxizitäten festgestellt werden, wie Müdigkeit, Übelkeit, Durchfall und Neuropathie, auftreten können und möglicherweise die Lebensqualität beeinträchtigen können.

Basierend auf diesem ersten Erfolg, T-DM1 hat auch in der Erstlinientherapie untersucht worden. Eine Phase-II-Studie T-DM1 vs TH bei HER2-positivem metastasierendem Brustkrebs Vergleich zeigte eine verbesserte PFS mit T-DM1 (14,2 vs 9,2 Monate sind; HR 0,59 [95% CI, 0,36-0,97]; P = 0,035), sowie eine bessere Behandlung Verträglichkeit mit weniger Nebenwirkungen. [18] Diese Daten lieferten die Hintergrund für MARIANNE, eine Phase-III randomisierte, kontrollierte Studie zum Vergleich von Trastuzumab und ein Taxan (Docetaxel oder Paclitaxel) vs Behandlung mit T-DM1 allein oder T-DM1 und Pertuzumab. T-DM1 wurde nicht mit dem Standard der Behandlung verglichen, THP, in einer dieser Studien. Die Daten aus MARIANNE wurden auf dem 2015 ASCO Annual Meeting; es wurde gezeigt, dass die Behandlung Arme T-DM1 (allein oder in Kombination mit Pertuzumab) in der Erstlinientherapie eine nicht-inferior PFS Ergebnis ergab im Vergleich mit Trastuzumab verabreicht in Kombination mit einem Taxan. [19] enthält, Darüber hinaus hat die Zugabe von Pertuzumab zu T-DM1 nicht PFS verbessern im Vergleich zu T-DM1 allein. Allerdings T-DM1 wurde mit einer verbesserten gesundheitsbezogene Qualitäts-of-Life-Maßnahmen verbunden sind und weniger hochwertigen unerwünschten Ereignisse. Basierend auf diesen Ergebnissen ist es sinnvoll T-DM1 als Alternative in der First-Line-Einstellung für ausgewählte Patienten, die nicht in der Lage sind zu tolerieren Taxan-Therapie oder die hatten eine schnelle Krankheitsprogression nach einer adjuvanten Therapie mit Trastuzumab zu berücksichtigen; ansonsten bleibt THP die bevorzugte First-Line-Therapie für Patienten mit HER2-positivem metastasierendem Brustkrebs, in den aktuellen NCCN Richtlinien diskutiert. [13]

Klein-Molekül-Inhibitoren und Toxizität

Nach Patienten auf Krankheitsprogression Pertuzumab-basierte Therapie und T-DM1, Behandlungsmöglichkeiten sind Trastuzumab mit einem anderen Chemotherapeutikum erfahren haben, wie zuvor diskutiert, oder mit der Kombination von Capecitabin und lapatinib. [5,15] Lapatinib ist ein kleines Molekül-Tyrosinkinase Inhibitor (TKI), die reversibel bindet und hemmt die intrazelluläre Domäne von HER2; es war das zweite Anti-HER2-Agent für das Management von HER2-positivem metastasierendem Brustkrebs zugelassen. [20] Eine Phase-III-Studie mit Lapatinib und Capecitabin vs Capecitabin Vergleich allein zeigte eine Verbesserung in der Zeit bis zur Progression (TTP) mit der Kombination (HR, 0,49 [95% CI, 0,34-0,71]; P lt; .001), Aber ein OS Nutzen nicht nachgewiesen wurde (HR, 0,92 [95% CI, 0,58-1,46]; P = 0,72). [5] Wie bei vielen anderen TKI, Off-Target entfielen Toxizität für systemische Toxizität, insbesondere Durchfall (60% jeder Klasse) und Hautausschlag (27% jeder Klasse). [5] Während hochwertige Toxizitäten weniger verbreitet sind mit TKI, minderwertigeren Toxizitäten, die mit deren Verwendung verbunden sind, können Lebensqualität beeinträchtigen und Verträglichkeit langfristige und damit ihre klinischen Nutzen zu begrenzen. Bis zur Genehmigung von T-DM1, die Kombination von Lapatinib und Capecitabin wurde die Second-Line-Therapie empfohlen; jedoch ist es nun bevorzugt, diese Kombination zu reservieren für die spätere-line-Behandlung (Abbildung 2). [13]

Bewegt sich weg von Chemotherapie: Rein Gezielte Ansätze

Regimen Überleben erfordern die Optimierung noch Chemotherapie (wie THP); jedoch bei Patienten, die nicht in der Lage Chemotherapie zu tolerieren oder einfach wünschen, es zu vermeiden, rein zielgerichtete Therapien können berücksichtigt werden. Wie bereits erwähnt, stellt die MARIANNE Studie die Gründe für die Annahme, T-DM1 in der Erstlinientherapie bei Patienten, die nicht mit einer Standard-Chemotherapie behandelt werden können. Darüber hinaus haben andere Ansätze wurden mit nur zielgerichtete Therapie, wie die Kombination von Lapatinib mit Trastuzumab sucht. Bei Patienten, die an einem oder mehreren Trastuzumab enthaltenden Zyklen weiter fortgeschritten ist, die Kombination von Lapatinib und Trastuzumab ergab eine verbesserte PFS (ab 8 Wochen bis 11 Wochen mit der Kombination; HR, 0,74 [95% CI, 0,58 bis 0,94]; P = 0,011) und OS (ab 10 Monaten bis 14 Monate, HR, 0,74 [95% CI, 0,57-0,97]; P = 0,026) im Vergleich mit Lapatinib allein, einige klinische Nutzen hindeutet. [21] Das Translational Breast Cancer Research Consortium (TBCRC) 003 Studie zeigte, dass frühere Verwendung dieser beiden Mittel in Kombination, wie bei Patienten, die nicht Trastuzumab in der metastasierten Situation erhalten haben, klinische Aktivität hat, mit einem zugehörigen mediane PFS von 7,4 Monate. Dennoch zuvor bei Patienten mit Trastuzumab behandelt, verringert PFS bis 5,3 Monate. Diese Studien zeigen nicht die robuste PFS Nutzen mit THP in der CLEOPATRA-Studie (PFS 18,5 Monate) zu sehen ist, oder T-DM1 in der MARIANNE Studie (PFS, 14,2 Monate), aber die Kombinationstherapie mit Lapatinib und Trastuzumab könnte für ausgewählte betrachtet werden Patienten, wenn es Kontraindikationen für die Verabreichung von THP oder T-DM1 sind. [6,19]

Bestimmte Patienten können sowohl Hormonrezeptoren und HER2-Rezeptoren beherbergen Brustkrebs exprimiert, so dass die Möglichkeit für die Behandlung mit gezielten Therapien zu beiden Signalwege gerichtet. Eine kleine Phase-II-Studie mit HER2-gerichtete Therapie und endokrine Therapie bei postmenopausalen Frauen mit sowohl HER2-positivem und Östrogenrezeptor (ER) -positiven metastasierendem Brustkrebs fand einen Trend zu mehr TTP zu untersuchen, wenn Trastuzumab zu Letrozol wurde hinzugefügt (TTP war 3,3 Monate mit Letrozol allein vs 14,1 Monate mit Letrozol und Trastuzumab), aber dies war statistisch nicht signifikant (P = .23). [22] Je größer Trastuzumab und Anastrozol, die gegen ER-positivem, HER2-positivem Mammakarzinom (Tandem-) Studie war eine Phase-III-Studie zur Evaluierung Anastrozol mit oder ohne Trastuzumab. Die Forscher fanden heraus, dass PFS von 2,4 Monate auf 4,8 Monate bei der Zugabe von Trastuzumab verbessert wurde (log-rank P = 0,0016). [23] Die Zugabe von Lapatinib auf Letrozol wurde gezeigt, PFS bei Patienten mit ER-positivem, HER2-positivem Brustkrebs zu verbessern, von 3 Monaten bis 8,2 Monate. [24] Während diese Daten zeigen, dass die Zugabe von Trastuzumab zur Hormontherapie PFS verbessert, sind die Ergebnisse denen minderwertige mit dem Standard der Pflege, THP gesehen. Bemerkenswert ist, zeigen diese Studien auch die sehr schlechten PFS, die allein bei Patienten mit ER- und HER-positivem metastasierendem Brustkrebs behandelt mit einer endokrinen Therapie erwartet werden kann. Dennoch kann die Kombination von Anti-HER2 und endokrine Therapie für ausgewählte Patienten in Betracht gezogen werden, die nicht in der Lage oder nicht willens sind, eine Chemotherapie erhalten.

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